Profile bezpieczeństwa antagonistów receptora mineralokortykoidowego

Czy antagoniści receptora mineralokortykoidowego różnią się profilem bezpieczeństwa?

Antagoniści receptora mineralokortykoidowego (MRA) stanowią kluczowy element terapii pacjentów z niewydolnością serca, nadciśnieniem opornym oraz przewlekłą chorobą nerek. Jednak ich stosowanie wiąże się z istotnymi obawami dotyczącymi bezpieczeństwa, szczególnie w kontekście hiperpotasemii i pogorszenia funkcji nerek. Spironolacton, wprowadzony do praktyki klinicznej w 1960 roku, pozostaje najczęściej stosowanym lekiem z tej grupy, mimo że jego nieselektywne wiązanie z receptorami hormonów płciowych prowadzi do działań niepożądanych takich jak ginekomastia. Eplerenon, zatwierdzony przez FDA w 2002 roku, charakteryzuje się większą selektywnością wobec receptora mineralokortykoidowego, co teoretycznie powinno przekładać się na lepszą tolerancję. Najnowszy przedstawiciel grupy – finerenon, niesteroidowy MRA zatwierdzony w 2021 roku – wykazuje najsilniejszą aktywność hamującą wobec receptora MR oraz minimalny wpływ na receptory hormonów płciowych.

Pomimo rosnącego zastosowania klinicznego wszystkich trzech leków, bezpośrednie porównania ich profili bezpieczeństwa w oparciu o dane z praktyki klinicznej pozostają ograniczone. Dotychczasowe badania koncentrowały się głównie na skuteczności terapeutycznej, podczas gdy kompleksowa ocena spektrum działań niepożądanych w warunkach rzeczywistego stosowania nie była przedmiotem systematycznej analizy. Szczególnie istotne jest określenie, czy różnice w budowie chemicznej i selektywności receptorowej przekładają się na odmienne profile bezpieczeństwa w populacji pacjentów leczonych z różnych wskazań.

Jak przeprowadzono analizę bezpieczeństwa trzech MRA?

Badacze przeprowadzili retrospektywną analizę farmakoepidemiologiczną wykorzystującą bazę danych FAERS (FDA Adverse Event Reporting System), obejmującą zgłoszenia z okresu od pierwszego kwartału 2004 roku do czwartego kwartału 2024 roku. Po wykluczeniu duplikatów i niekompletnych danych, do ostatecznej analizy włączono 8 625 zgłoszeń dla spironolactonu, 2 045 dla eplerenonu oraz 1 391 dla finerenonu. Zdarzenia niepożądane klasyfikowano według systemu MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) w wersji 27.1, wykorzystując zarówno klasyfikację według układów narządowych (SOC), jak i preferowane terminy (PT).

W celu identyfikacji sygnałów bezpieczeństwa zastosowano cztery uzupełniające się metody analizy dysproporcji: Reporting Odds Ratio (ROR), Proportional Reporting Ratio (PRR), Bayesian Confidence Propagation Neural Network (BCPNN) oraz Multi-item Gamma Poisson Shrinker (MGPS). Sygnał uznawano za pozytywny tylko wtedy, gdy spełniał kryteria wszystkich czterech metod jednocześnie, co znacząco zwiększało wiarygodność wyników. Dodatkowo przeprowadzono analizę wrażliwości, wykluczając zgłoszenia od osób nieposiadających kwalifikacji medycznych, oraz walidację zewnętrzną z wykorzystaniem bazy WHO VigiAccess.

Kto najczęściej doświadczał działań niepożądanych MRA?

Analiza demograficzna ujawniła istotne różnice w charakterystyce pacjentów zgłaszających działania niepożądane poszczególnych leków. Dla spironolactonu odsetek kobiet (49,81%) nieznacznie przewyższał odsetek mężczyzn (41,60%), podczas gdy zarówno eplerenon (60,98% mężczyzn), jak i finerenon (46,94% mężczyzn) częściej wiązały się ze zgłoszeniami u pacjentów płci męskiej. Mediana wieku wynosiła odpowiednio 70 lat dla spironolactonu, 72 lata dla eplerenonu i 71 lat dla finerenonu, przy czym ponad połowa przypadków dotyczyła pacjentów w wieku 65 lat i starszych.

Pod względem ciężkości zdarzeń niepożądanych, finerenon wykazywał najniższy odsetek poważnych działań niepożądanych (63,34%) w porównaniu ze spironolactonem (80,28%) i eplerenonem (87,78%). Najczęstszym następstwem były hospitalizacje – odpowiednio 45,81% dla spironolactonu, 43,67% dla eplerenonu i 13,37% dla finerenonu. Paradoksalnie, wskaźnik zgonów był nieznacznie wyższy dla finerenonu (7,84%) niż dla pozostałych leków, co prawdopodobnie odzwierciedla cięższy stan kliniczny pacjentów z nefropatią cukrzycową, u których preparat ten jest stosowany. Co istotne, żadnych wrodzonych anomalii nie zgłoszono dla finerenonu, podczas gdy dla spironolactonu odnotowano 0,49% takich przypadków, a dla eplerenonu 0,20%.

Które MRA najczęściej powodują hiperpotasemię?

Hiperpotasemia stanowiła najczęściej zgłaszane działanie niepożądane dla wszystkich trzech MRA, zgodnie z dotychczasową wiedzą kliniczną. Analiza szczegółowa ujawniła jednak istotne różnice w częstości i sile sygnału między preparatami. Spironolacton wiązał się z największą liczbą przypadków związanych z zaburzeniami gospodarki potasowej – 1 734 zgłoszenia (16,60% wszystkich przypadków), z czego 1 333 dotyczyło bezpośrednio hiperpotasemii (ROR 93,73; 95% CI 88,61–99,14). Eplerenon był powiązany z 273 przypadkami (13,07%), w tym 154 hiperpotasemii (ROR 47,79; 95% CI 40,71–56,11). Finerenon wykazywał 252 przypadki (23,20%), w tym 152 hiperpotasemii (ROR 116,85; 95% CI 99,13–137,75).

Paradoksalnie, mimo że finerenon wykazywał najwyższe wartości ROR dla hiperpotasemii, szeroki przedział ufności ogranicza precyzję tego oszacowania. Badacze sugerują trzy możliwe wyjaśnienia tej obserwacji. Po pierwsze, finerenon jest stosowany głównie u pacjentów z nefropatią cukrzycową typu 2, u których upośledzona funkcja nerek sama w sobie predysponuje do hiperpotasemii. Po drugie, wszystkie MRA są często podawane łącznie z inhibitorami ACE lub blokerami receptora angiotensyny, co dodatkowo zwiększa ryzyko hiperpotasemii. Po trzecie, spironolacton, ze względu na aktywne metabolity i dłuższy okres półtrwania, może kumulować efekt hiperpotasemiczny w większym stopniu niż eplerenon.

Warto podkreślić, że badanie RALES wykazało, iż przy stosowaniu małych dawek spironolactonu (12,5–25 mg) ryzyko ciężkiej hiperpotasemii pozostaje niskie. Jednocześnie wcześniejsze badania sugerują, że ogólne ryzyko hiperpotasemii jest niższe dla finerenonu w porównaniu ze spironolactonem, choć podobne do eplerenonu. „Nasze wyniki podkreślają konieczność ścisłego monitorowania stężenia potasu we krwi podczas terapii MRA, szczególnie w połączeniu z innymi lekami oszczędzającymi potas” – piszą autorzy badania.

Jak MRA wpływają na funkcję nerek?

Zaburzenia czynności nerek stanowiły drugi najczęstszy typ działań niepożądanych dla wszystkich trzech MRA. Ostre uszkodzenie nerek było szczególnie często zgłaszane dla spironolactonu (1 110 przypadków, ROR 13,11) i eplerenonu (263 przypadki, ROR 14,58), występując częściej u pacjentów w wieku podeszłym. W przypadku finerenonu dominowały zgłoszenia dotyczące zmniejszenia szacunkowego współczynnika przesączania kłębuszkowego (179 przypadków, ROR 434,80) oraz wzrostu stężenia kreatyniny (133 przypadki, ROR 52,61).

Kluczowe jest zrozumienie, że początkowe pogorszenie funkcji nerek obserwowane przy stosowaniu MRA może nie odzwierciedlać rzeczywistego uszkodzenia narządu, lecz raczej hemodynamiczną odpowiedź na leczenie. Analiza post hoc badania HOMAGE wykazała, że wczesne zmniejszenie eGFR wywołane przez steroidowe MRA może faktycznie odzwierciedlać odpowiedź terapeutyczną, ponieważ towarzyszyły mu obniżenie stężenia peptydów natriuretycznych, markerów uszkodzenia nerek oraz ciśnienia krwi. Podobnie, dla finerenonu zaobserwowano, że spadek funkcji nerek występuje typowo w pierwszym miesiącu leczenia, po czym następuje stabilizacja lub nawet poprawa – wzorzec przypominający zjawisko „początkowego spadku” obserwowane przy inhibitorach SGLT-2.

Metaanalizy potwierdzają występowanie działań nefrotoksycznych przy stosowaniu wszystkich trzech MRA, bez istotnych różnic między nimi w analizie homogenicznej. Jednak długoterminowe badania kliniczne, w tym RALES, EPHESUS, EMPHASIS-HF i TOPCAT, wykazały, że wczesne zmniejszenie funkcji nerek jest zazwyczaj nieprogresywne i rzadko prowadzi do znaczącego uszkodzenia nerek. Co więcej, badania przedkliniczne wykazały, że finerenon przewyższa eplerenon w hamowaniu przebudowy nerek, redukcji białkomoczu oraz regulacji ekspresji genów związanych z zapaleniem i zwłóknieniem nerek.

Czy MRA powodują zaburzenia hormonalne?

Jednym z głównych czynników ograniczających zastosowanie kliniczne spironolactonu jest jego zdolność do wywoływania działań niepożądanych związanych z receptorami hormonów płciowych. Analiza wykazała pozytywne sygnały dla 34 działań niepożądanych związanych z hormonami płciowymi przy stosowaniu spironolactonu, z których kilka było nowymi obserwacjami i wykazywało niezwykle wysoką intensywność sygnału. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami były ginekomastia (295 przypadków, ROR 19,90), ból piersi (110 przypadków, ROR 22,60) oraz tkliwość piersi (62 przypadki, ROR 17,49), które występowały głównie u mężczyzn.

Szczególnie niepokojące były sygnały o bardzo wysokiej intensywności, które nie są wymienione w charakterystyce produktu leczniczego: endometrioza u mężczyzn (7 przypadków, ROR 13 978,20), niedobór 5-α-reduktazy (5 przypadków, ROR 1 663,95) oraz brak wtórnych cech płciowych (3 przypadki, ROR 748,72). Endometrioza u mężczyzn jest niezwykle rzadkim stanem, zazwyczaj występującym u mężczyzn otrzymujących wysokie dawki estrogenów w leczeniu raka prostaty. Opisywany przypadek 52-letniego mężczyzny sugeruje, że stosowanie spironolactonu może wywoływać stan hormonalny prowadzący do tej rzadkiej komplikacji.

W kontraście, eplerenon wykazywał zaledwie 7 pozytywnych sygnałów w tej kategorii, z których większość miała umiarkowaną lub niską intensywność. Najsilniejszy sygnał dotyczył obrzęku piersi. Co najistotniejsze, dla finerenonu nie zgłoszono żadnych działań niepożądanych związanych z receptorami hormonów płciowych, co potwierdza jego doskonałą selektywność receptorową w warunkach rzeczywistego stosowania. Te wyniki są zgodne z wcześniejszą literaturą, w tym przeglądami systematycznymi i badaniami farmakoepidemiologicznymi FDA. W badaniu RALES znaczący odsetek pacjentów (10%) w grupie spironolactonu przerwał leczenie z powodu ginekomastii i bólu piersi.

Jakie nowe działania niepożądane zidentyfikowano?

Analiza ujawniła szereg działań niepożądanych niewymienionych dotychczas w charakterystykach produktów leczniczych. Dla spironolactonu najczęściej zgłaszanymi nowymi zdarzeniami były hipokaliemia, pogorszenie ogólnego stanu zdrowia oraz niewydolność serca. W przypadku eplerenonu zidentyfikowano nowe sygnały dotyczące niewydolności serca, niewydolności nerek, hipokaliemii, a także – co szczególnie interesujące – migotania przedsionków oraz lambliazy (giardiasis).

Związek eplerenonu z migotaniem przedsionków jest paradoksalny, gdyż wcześniejsze badania sugerowały, że lek ten może zmniejszać obciążenie migotaniem przedsionków poprzez przebudowę struktur serca. Autorzy zakładają, że wywołanie migotania przedsionków przez eplerenon może być związane z jego wpływem na niewydolność serca i zaburzenia elektrolitowe – stany, które same w sobie mogą wywoływać arytmie. Dwukierunkowa zależność przyczynowa między niewydolnością serca a migotaniem przedsionków, w połączeniu z zaburzeniami elektrolitowymi, może tłumaczyć tę obserwację.

Sygnał dotyczący lambliazy może być wyjaśniony przez wpływ eplerenonu na polaryzację makrofagów w kierunku fenotypu M2-podobnego, co wykazano w badaniach na zwierzętach. Zaburzenie równowagi mikrobioty jelitowej i makrofagów M2 może upośledzać homeostazę jelitową i osłabiać obronę gospodarza przed infekcją Giardia. Dla finerenonu najczęściej zgłaszanymi nowymi działaniami niepożądanymi były zgon, upośledzenie czynności nerek oraz zawroty głowy, które prawdopodobnie odzwierciedlają progresję choroby podstawowej, a nie bezpośrednie działanie leku.

Czy MRA zwiększają ryzyko wrodzonych wad rozwojowych?

Analiza sygnałów bezpieczeństwa związanych z wrodzonymi anomaliami ujawniła istotne różnice między trzema MRA. Spironolacton wykazywał pozytywne sygnały dla 15 preferowanych terminów, obejmujących 91 przypadków (0,81%). Najczęściej zgłaszanymi były niejednoznaczne narządy płciowe zewnętrzne (14 przypadków, ROR 182,77), dysmorfizm (13 przypadków, ROR 10,45) oraz niedorozwój czaszki (10 przypadków, ROR 212,46). Najsilniejsze sygnały dotyczyły niedoboru 5-α-reduktazy (ROR 1 663,95), wrodzonej atrofii mięśniowej rdzeniowo-opuszkowej (ROR 374,40) oraz hipoplazji czaszki (ROR 212,46).

Eplerenon wykazywał tylko jeden pozytywny sygnał w tej kategorii: ubytek przegrody międzykomorowej (4 przypadki, 0,19%; ROR 6,91). Dla finerenonu nie zgłoszono żadnych wrodzonych anomalii. Należy podkreślić, że dotychczas nie publikowano raportów o wrodzonych wadach rozwojowych spowodowanych przez MRA. Jednak w oparciu o wcześniejsze badania wykazujące, że leki o właściwościach antyandrogennnych, takie jak winklozolina i flutamid, powodowały deformacje prącia u samców szczurów, możliwe jest, że działanie antyandrogenne i progestagenne steroidowych MRA mogło być zaangażowane w podobne mechanizmy.

Niemniej jednak, te powiązania nie powinny być interpretowane jako związki przyczynowe i zaleca się ostrożność przy wyciąganiu wniosków z tych ustaleń. Autorzy podkreślają znaczenie zrozumienia zmian fizjologicznych i biochemicznych podczas ciąży oraz złożonych mechanizmów leżących u podstaw stanów związanych z ciążą. Brak zgłoszeń wrodzonych anomalii dla finerenonu może wynikać z jego niesteroidowej struktury chemicznej, która znacząco różni się od endogennych hormonów płciowych.

Czy wiek i płeć wpływają na profil bezpieczeństwa MRA?

Analiza podgrup według płci i wieku ujawniła istotne różnice w profilu działań niepożądanych, szczególnie dla spironolactonu. W analizie według płci, ginekomastia, hiperpotasemia oraz ból piersi wykazywały znacząco większą częstość u pacjentów płci męskiej (p < 0,0001). W analizie według wieku, hiperpotasemia oraz ostre uszkodzenie nerek występowały istotnie częściej u pacjentów w wieku podeszłym (p < 0,0001). Te obserwacje podkreślają znaczenie indywidualizacji terapii MRA z uwzględnieniem charakterystyki demograficznej pacjenta.

Dla eplerenonu i finerenonu różnice obserwowane w analizach stratyfikowanych nie były statystycznie istotne, co może wynikać z mniejszej liczby zgłoszeń dla tych leków w porównaniu ze spironolactonem. Niemniej jednak, ogólny wzorzec wskazuje, że starsi pacjenci są szczególnie narażeni na działania niepożądane związane z funkcją nerek i gospodarką elektrolitową, niezależnie od stosowanego MRA. To podkreśla konieczność szczególnie ostrożnego monitorowania tej grupy pacjentów.

Jak bezpiecznie stosować antagonistów receptora mineralokortykoidowego?

Kompleksowa analiza bazy FAERS obejmująca ponad 12 000 zgłoszeń dostarcza istotnych informacji dla bezpiecznego stosowania MRA w praktyce klinicznej. Hiperpotasemia i zaburzenia czynności nerek pozostają najczęstszymi działaniami niepożądanymi dla wszystkich trzech leków, występując głównie we wczesnej fazie leczenia. Szczególnie istotne jest, że większość zdarzeń niepożądanych pojawia się w pierwszym miesiącu terapii, co wymaga intensywnego monitorowania w tym okresie. Pacjenci w wieku podeszłym są szczególnie narażeni na ostre uszkodzenie nerek, co należy uwzględnić przy podejmowaniu decyzji terapeutycznych.

Spironolacton, jako lek steroidowy, wiąże się z wyższą częstością działań niepożądanych związanych z receptorami hormonów płciowych oraz potencjalnym ryzykiem wrodzonych anomalii, co wymaga ostrożności w stosowaniu, szczególnie u mężczyzn i populacji wrażliwej na zaburzenia hormonalne. Eplerenon wykazuje mniej działań niepożądanych hormonalnych, ale zidentyfikowano nieoczekiwane sygnały dotyczące migotania przedsionków i lambliazy, wymagające dalszej walidacji. Finerenon prezentuje najkorzystniejszy profil bezpieczeństwa, bez istotnych działań niepożądanych związanych z hormonami płciowymi czy wrodzonymi anomaliami, co czyni go atrakcyjną opcją terapeutyczną, szczególnie dla pacjentów z nefropatią cukrzycową.

Personalizacja wyboru MRA z uwzględnieniem wieku, płci, stanu funkcji nerek oraz profilu współistniejących schorzeń pacjenta jest kluczowa dla minimalizacji ryzyka i optymalizacji efektów terapeutycznych. Ścisłe monitorowanie stężenia potasu i funkcji nerek, szczególnie w pierwszym miesiącu leczenia, pozostaje fundamentem bezpiecznej terapii wszystkimi MRA.