Ac-SDKP i eplerenon – nowa nadzieja w terapii niewydolności serca

Czy połączenie Ac-SDKP z eplerenoną może rewolucjonizować opiekę kardiologiczną?

Badanie przeprowadzone na modelu mysim wykazało, że połączenie tetrapeptydów Ac-SDKP z eplerenoną znacząco poprawia ochronę mięśnia sercowego przed uszkodzeniami wywołanymi przez angiotensynę II, niezależnie od efektu hipotensyjnego. Naukowcy odkryli, że terapia skojarzona tymi substancjami daje addytywne korzyści kardioprotekcyjne, które mogą mieć istotne znaczenie w leczeniu pacjentów z chorobami serca związanymi z nadciśnieniem.

Nadciśnienie tętnicze jest głównym czynnikiem ryzyka chorób sercowo-naczyniowych i wiodącą przyczyną niewydolności serca – stanu o wysokiej chorobowości i śmiertelności sięgającej 50% w ciągu pięciu lat. Progresja od nadciśnienia do niewydolności serca wiąże się z nieprawidłowym remodelingiem serca, charakteryzującym się stanem zapalnym, dezorganizacją kardiomiocytów, włóknieniem i zmniejszoną waskularyzacją. “Nasze badanie pokazuje, że jednoczesne celowanie w wiele szlaków patologicznego remodelingu serca może prowadzić do lepszych wyników terapeutycznych niż stosowanie pojedynczych interwencji” – piszą autorzy badania.

Jak przebiega eksperyment na modelu mysim?

W przeprowadzonym eksperymencie wykorzystano model nadciśnienia indukowanego angiotensyną II u myszy. Zwierzęta podzielono na pięć grup: kontrolną, otrzymującą samą angiotensynę II (Ang II), Ang II z Ac-SDKP, Ang II z eplerenoną oraz Ang II z kombinacją obu substancji. Ac-SDKP jest endogennym tetrapeptydem pochodzącym z tymozyny-β4 (Tβ4) poprzez sekwencyjne rozszczepianie przez meprynę-α i prolilową oligopeptydazę. Jest on szybko degradowany przez enzym konwertujący angiotensynę (ACE), a jego poziomy we krwi znacząco wzrastają po zastosowaniu inhibitorów ACE. Eplerenona to selektywny antagonista receptora mineralokortykoidowego, blokujący działanie aldosteronu – kluczowego efektora układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS).

Aldosteron, produkowany w korze nadnerczy i tkankach sercowo-naczyniowych, przyczynia się do patofizjologii niewydolności serca poprzez promowanie stanu zapalnego, włóknienia mięśnia sercowego, przerostu i zaburzeń rytmu. Podwyższone poziomy aldosteronu są związane ze zwiększoną śmiertelnością u pacjentów z niewydolnością serca, co wykazano w badaniu CONSENSUS. Chociaż spironolakton, nieselektywny antagonista receptora mineralokortykoidowego, zmniejsza włóknienie serca, jego działania poza receptorem – w tym ginekomastia i nieregularne miesiączki – ograniczają użyteczność kliniczną. Eplerenona, jako selektywny bloker aldosteronu z mniejszą liczbą endokrynnych działań niepożądanych, stała się lepiej tolerowaną alternatywą.

Czy terapia skojarzona przywraca poprawę funkcji serca?

Interesujące jest to, że ani Ac-SDKP, ani eplerenona, ani ich kombinacja nie obniżyły ciśnienia tętniczego u myszy otrzymujących angiotensynę II. Mimo to, oba środki, a zwłaszcza ich połączenie, znacząco poprawiły funkcję serca, co potwierdzono zarówno w badaniu echokardiograficznym, jak i rezonansem magnetycznym. Frakcja wyrzutowa lewej komory oraz frakcja skracania, znacząco zmniejszone u myszy z nadciśnieniem, uległy częściowej normalizacji po zastosowaniu pojedynczych terapii, a pełnej normalizacji przy terapii skojarzonej.

Do kompleksowej oceny remodelingu serca badacze zastosowali zarówno echokardiografię, jak i rezonans magnetyczny serca. To połączone podejście umożliwiło ocenę zarówno parametrów funkcjonalnych, jak i strukturalnych, zwiększając rygor i wiarygodność wyników. Chociaż echokardiografia i MRI oferują komplementarny wgląd w strukturę i funkcję serca, różnice w rozdzielczości, założeniach i wpływie znieczulenia mogą powodować niewielkie rozbieżności w parametrach takich jak frakcja wyrzutowa, masa i objętość. Niemniej jednak, obie metody obrazowania konsekwentnie potwierdzały kardioprotekcyjne korzyści terapii skojarzonej, podkreślając solidność wyników.

Jakie mechanizmy leżą u podstaw poprawy mięśnia sercowego?

Badacze zaobserwowali również wyraźne zmniejszenie włóknienia mięśnia sercowego u zwierząt leczonych, co potwierdzono barwieniem czerwienią syriuszową. Analiza ilościowa frakcji kolagenu śródmiąższowego (ICF) potwierdziła przeciwfibrotyczne działanie wszystkich terapii, przy czym terapia skojarzona zapewniała najbardziej wyraźną redukcję. Czy ten efekt można by przełożyć na leczenie pacjentów z kardiomiopatią nadciśnieniową lub niewydolnością serca z zachowaną frakcją wyrzutową?

Warto podkreślić, że badanie wykazało również znaczące zmniejszenie infiltracji makrofagów CD68+ w mięśniu sercowym po wszystkich terapiach, co wskazuje na silne działanie przeciwzapalne. Grupa otrzymująca kombinację Ac-SDKP i eplerenony wykazała najniższy poziom nacieków zapalnych. “Obserwowane przez nas zmniejszenie nacieku makrofagów CD68+ sugeruje, że kombinacja tych dwóch czynników może skutecznie hamować kaskadę zapalną w sercu, co jest kluczowe dla zapobiegania niekorzystnemu remodelingowi” – komentują autorzy.

Obrazowanie kapilar barwionych lektyną GSL I i kolagenu barwionego aglutininą z orzeszków ziemnych wykazało, że Ang II zmniejszył gęstość kapilar i zwiększył włóknienie. Zarówno Ac-SDKP, jak i eplerenona częściowo przywracały gęstość kapilar i zmniejszały akumulację kolagenu. Jednak terapia skojarzona nie zapewniła dodatkowej poprawy architektury mikronaczyniowej i zmniejszenia włóknienia śródmiąższowego w porównaniu z monoterapią, co stanowi interesującą obserwację wymagającą dalszych badań.

Na poziomie molekularnym, analiza Western blot wykazała, że poziomy białek CHOP, TGF-β i kaspazy-3 były podwyższone w sercach myszy otrzymujących Ang II i znacząco obniżone przez wszystkie terapie. Równolegle, poziom fosfo-AKT (P-AKT), markera sygnalizacji przeżyciowej, był zwiększony we wszystkich leczonych grupach, z najwyższymi poziomami obserwowanymi w grupie otrzymującej terapię skojarzoną. Odkrycia te sugerują, że leczenie moduluje stres retikulum endoplazmatycznego, apoptozę i szlaki przeżyciowe, niezależnie od redukcji ciśnienia krwi.

Czy ucieczka aldosteronu wpływa na skuteczność obecnych terapii?

Chociaż inhibitory ACE (ACEi) mogą zmniejszać syntezę aldosteronu, efekt ten jest często niekompletny. Około 20% pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca wykazuje podwyższone poziomy aldosteronu pomimo terapii ACEi, zjawisko znane jako “ucieczka aldosteronu”. Oprócz angiotensyny II, inne czynniki – takie jak kortykotropina, potas, endotelina, katecholaminy i tlenek azotu – mogą również stymulować wydzielanie aldosteronu, podkreślając potrzebę strategii terapeutycznych ukierunkowanych na wiele węzłów w systemie RAAS.

Warto zauważyć, że poziomy mięśniowe Tβ4 i Ac-SDKP są znacząco obniżone u pacjentów i zwierząt z zaawansowaną niewydolnością serca, co sugeruje patologiczny niedobór w tym ochronnym szlaku. Biorąc pod uwagę korzystny profil bezpieczeństwa Ac-SDKP, nawet przy wysokich dawkach, i brak znanych działań niepożądanych, Ac-SDKP stanowi obiecujący dodatek do istniejących terapii niewydolności serca.

Jakie wyzwania i perspektywy niesie nadchodząca terapia?

Jakie są implikacje kliniczne tych odkryć? Badanie dostarcza przekonujących dowodów na to, że połączenie Ac-SDKP z eplerenoną wzmacnia ochronę mięśnia sercowego przed uszkodzeniami wywołanymi przez Ang II. Terapia skojarzona redukuje włóknienie, stan zapalny, stres retikulum endoplazmatycznego i apoptozę, jednocześnie przywracając integralność naczyniową i funkcję serca. Biorąc pod uwagę korzystny profil bezpieczeństwa Ac-SDKP i brak toksyczności nawet przy wysokich dawkach, jego stosowanie wraz z eplerenoną może stanowić obiecującą strategię terapeutyczną dla pacjentów z chorobą serca związaną z nadciśnieniem lub niewydolnością serca z zachowaną frakcją wyrzutową.

Naukowcy przyznają jednak, że badanie ma pewne ograniczenia. Jednym z nich jest brak wskaźników funkcji rozkurczowej opartych na badaniu dopplerowskim, w szczególności wskaźnika E/e’, który służy jako surogat ciśnień napełniania lewej komory. Chociaż oceniono kilka parametrów strukturalnych i czynnościowych, platforma echokardiograficzna użyta w tym badaniu nie umożliwiała obrazowania dopplerowskiego tkanek (TDI) wymaganego do określenia E/e’. Czy wyniki byłyby jeszcze bardziej przekonujące, gdyby uwzględniono te parametry?

Innym ograniczeniem jest stosowanie stosunkowo wysokiej dawki eplerenony (150 mg/kg/dzień) u myszy, która przekracza typowe dawki terapeutyczne stosowane u ludzi w przeliczeniu na mg/kg. Jednak po dostosowaniu do różnic międzygatunkowych przy użyciu normalizacji powierzchni ciała, dawka ta mieści się w zakresie istotnym translacyjnie i jest zgodna z wcześniejszymi badaniami przedklinicznymi. Co istotne, nie zaobserwowano żadnych oznak toksyczności, w tym utraty masy ciała, zmian behawioralnych czy śmiertelności.

Badanie to otwiera nowe możliwości w leczeniu chorób serca związanych z nadciśnieniem. Czy kombinacja Ac-SDKP i eplerenony mogłaby stać się standardem w terapii pacjentów z niewydolnością serca? Potrzebne są dalsze badania, aby odpowiedzieć na to pytanie, ale wyniki są obiecujące i wskazują na potencjał terapii wielokierunkowej w leczeniu złożonych chorób sercowo-naczyniowych.

Podsumowanie

Przeprowadzone badanie na modelu mysim wykazało znaczące korzyści terapeutyczne wynikające z połączenia tetrapeptydów Ac-SDKP z eplerenoną w ochronie mięśnia sercowego. Terapia skojarzona wykazała skuteczność w normalizacji funkcji serca, co potwierdzono badaniami echokardiograficznymi i rezonansem magnetycznym. Zaobserwowano wyraźne zmniejszenie włóknienia mięśnia sercowego oraz redukcję infiltracji makrofagów CD68+, wskazujące na silne działanie przeciwzapalne. Na poziomie molekularnym odnotowano obniżenie poziomów białek CHOP, TGF-β i kaspazy-3 oraz zwiększenie poziomu fosfo-AKT, co świadczy o modulacji stresu retikulum endoplazmatycznego i szlaków przeżyciowych. Pomimo stosowania wysokiej dawki eplerenony nie zaobserwowano oznak toksyczności. Wyniki badań sugerują, że kombinacja Ac-SDKP i eplerenony może stanowić obiecującą strategię terapeutyczną w leczeniu chorób serca związanych z nadciśnieniem, choć konieczne są dalsze badania kliniczne potwierdzające skuteczność tej terapii u ludzi.