Eplerenon w leczeniu ostrego CSCR – wyniki badania klinicznego

Czym jest CSCR i dlaczego jest to istotne?

Centralny surowicze zapalenie naczyniówkowo-siatkówkowe (CSCR) jest częstym schorzeniem występującym u mężczyzn w średnim wieku, charakteryzującym się surowiczym odklejeniem neurosensorycznym siatkówki z ogniskowymi odwarstwieniami nabłonka barwnikowego lub bez nich oraz zmianami w nabłonku barwnikowym siatkówki wokół plamki. Zaburzenie bariery zewnętrznej siatkówki prowadzi do gromadzenia się płynu podsiatkówkowego (SRF). CSCR dotyka około 1 na 10 000 osób, z przewagą występowania u mężczyzn.

Ostre CSCR objawia się nagłą utratą centralnego widzenia, dyschromatopsją (niezdolnością do identyfikacji wszystkich podstawowych kolorów), centralnym lub paracentralnym mroczkiem, metamorfopsją (postrzeganiem zniekształconych kształtów obiektów) i/lub mikropsją (obiekty wydają się mniejsze niż normalnie). Ostre CSCR jest zwykle łagodnym schorzeniem, które ustępuje samoistnie w ciągu 2-3 miesięcy.

W dłuższej perspektywie około 30%-50% pacjentów może doświadczyć nawrotu CSCR, podczas gdy 5%-10% nierozwiązanych przypadków może przekształcić się w przewlekłe CSCR (rozlaną epiteliopatię siatkówki). Przewlekłe CSCR charakteryzuje się utrzymującym się surowiczym odwarstwieniem siatkówki związanym z rozlanymi zmianami w nabłonku barwnikowym siatkówki. Ponadto w niektórych przypadkach może wystąpić torbielowate zwyrodnienie siatkówki lub odwarstwienie nabłonka barwnikowego.

Dlatego potrzebne są metody leczenia, które mogłyby przyspieszyć wchłanianie SRF i zapobiec wczesnemu nawrotowi choroby, aby zapobiec utracie wzroku.

Jaką rolę odgrywają receptory mineralokortykoidowe w CSCR?

W patogenezie CSCR uczestniczy wiele czynników, które nie są całkowicie zrozumiane. Receptory mineralokortykoidowe (MR) również przyczyniają się do patologicznego procesu tego zaburzenia. Najnowsze badania sugerują, że dysregulacja naczyń naczyniówki (CVD) może prowadzić do CSCR. W angiografii fluoresceinowej i/lub angiografii indocyjaninowej zielonej, CVD obserwuje się jako zmiany w przepuszczalności naczyniówki. Ponadto badanie optycznej koherentnej tomografii (OCT) wykazało zwiększenie grubości naczyniówki w zajętym i przeciwległym oku.

Zwiększona aktywność mineralokortykoidowa została zasugerowana jako prawdopodobna przyczyna CSCR, a warianty genetyczne genu MR zostały powiązane ze zwiększonym ryzykiem CSCR. Obecnie spironolakton i eplerenon (antagoniści MR) są stosowane w leczeniu ostrego i przewlekłego CSCR z obiecującymi wynikami funkcjonalnymi i anatomicznymi. Ze względu na brak znaczących działań niepożądanych przeciwtestosteronowych, eplerenon jest szczególnie interesujący.

Chociaż ostre CSCR ma łagodny charakter, ma tendencję do nawrotów lub przechodzenia w stan przewlekły. Szybszy powrót do zdrowia i ustąpienie SRF przy zastosowaniu bezpieczniejszej terapii byłoby preferowane, biorąc pod uwagę młodą i aktywną zawodowo grupę wiekową pacjentów. Opublikowano kilka opracowań na temat leczenia przewlekłego CSCR eplerenonem. Biorąc pod uwagę niewielką ilość informacji na temat roli eplerenonu w leczeniu ostrego CSCR (trwającego <3 miesięcy), niniejsze prospektywne badanie ma na celu zbadanie jego zastosowania u tych pacjentów.

Jak zaprojektowano badanie eplerenonu w ostrym CSCR?

W badaniu prospektywnym typu case-control, przeprowadzonym przez rok w klinice siatkówki ośrodka trzeciego stopnia referencyjności od lipca 2020 do czerwca 2021, włączono przypadki ostrego CSCR z objawami wzrokowymi trwającymi <12 tygodni i bez żadnych oznak przewlekłości. Pacjenci w wieku ≥18 lat z ostrym CSCR zostali przydzieleni losowo do grupy leczonej eplerenonem lub grupy obserwacyjnej. Ostre CSCR zdefiniowano jako pierwsze doświadczenie CSCR z obecnością SRF i objawami wzrokowymi trwającymi <12 tygodni.

Z badania wykluczono pacjentów w wieku <18 lat, z przewlekłym CSCR (czas trwania objawów wzrokowych >12 tygodni) lub nawracającym CSCR (historia jednego lub więcej wcześniejszych ataków CSCR), obecnością neowaskularyzacji naczyniówkowej, jakimkolwiek leczeniem chorób siatkówki, w tym iniekcjami doszklistkowymi, terapią fotodynamiczną, fotokoagulacją laserową i witrektomią, historią zaburzeń siatkówki, w tym zwyrodnieniem plamki związanym z wiekiem, retinopatią cukrzycową, zapaleniem błony naczyniowej lub patologiczną krótkowzrocznością, oraz obecnością jakiegokolwiek stanu ogólnoustrojowego, takiego jak ciężka niewydolność nerek, serca lub wątroby, ciąża, wyjściowy poziom potasu w surowicy >5,0 mEq/L, jednoczesne podawanie diuretyków oszczędzających potas, suplementów potasu, silnych inhibitorów cytochromu P450 3A4, inhibitorów konwertazy angiotensyny lub antagonistów receptora angiotensyny, dla których eplerenon był przeciwwskazany.

W grupie leczonej, elektrolity w surowicy i kreatynina w surowicy były oceniane na początku u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia. Pacjentom przepisano doustny eplerenon w dawce 50 mg/dzień przez 1 miesiąc i kontynuowano do całkowitego ustąpienia SRF. Pacjenci byli proszeni o zgłaszanie nieprawidłowych objawów ogólnoustrojowych po przyjęciu leku. W przypadku nieprawidłowych elektrolitów w surowicy (K+ > 5 mEq/L), kreatyniny w surowicy (> 2 mg/dl dla mężczyzn lub > 1,8 mg/dl dla kobiet) lub nietolerancji leku, lek przerywano.

Podczas badań wyjściowych oceniano najlepszą skorygowaną ostrość wzroku (BCVA) każdego pacjenta na tablicy ostrości wzroku Snellena i przeliczano na ekwiwalenty LogMar do celów statystycznych. Przeprowadzono wyjściowe kompleksowe badanie okulistyczne, fotografię dna oka i ocenę za pomocą spektralnej tomografii koherentnej (Spectralis OCT). Badanie OCT obejmowało skany z zwiększoną głębokością obrazowania (EDI), skany 5-liniowe i skany sześcienne plamki. Centralną grubość plamki (CMT) mierzono automatycznie za pomocą wbudowanego oprogramowania OCT.

Pomiary wykonywano na początku i podczas każdej wizyty kontrolnej. Mierzono: wysokość SRF w dołku (maksymalną wysokość SRF mierzono ręcznie, odstęp między warstwą zewnętrznych segmentów fotoreceptorów a RPE mierzono, rysując linię pionową i wyrażano w μm), podfoveolarną grubość naczyniówki (SFCT) (ocenianą ręcznie na skanach EDI OCT poprzez pomiar pionowej odległości między interfejsem naczyniówkowo-twardówkowym a hiperrefleksyjną linią błony Brucha) oraz liczbę śródsiatkówkowych ognisk hiperrefleksyjnych (IRHF).

Pacjentom zalecono wizyty kontrolne co miesiąc przez 3 miesiące. Podczas każdej wizyty wykonywano badanie BCVA, pomiar ciśnienia wewnątrzgałkowego (IOP), badanie dna oka i badanie OCT zarówno zajętego, jak i przeciwległego oka. Elektrolity w surowicy i kreatynina były oceniane tydzień po rozpoczęciu badania, a następnie co miesiąc podczas wizyty kontrolnej.

Mierzono odsetek oczu osiągających VA 6/6 podczas 1., 2. i 3. kontroli w obu grupach. Całkowitą odpowiedź na leczenie definiowano jako całkowite wchłonięcie SRF od wartości wyjściowej, a częściową odpowiedź na leczenie jako zmniejszenie o co najmniej 50% SRF od wartości wyjściowej. Porównywano wysokość SRF i SFCT w badanym oku podczas każdej wizyty kontrolnej oraz SFCT mierzone w drugim oku. Działania niepożądane i tolerancję leku oceniano podczas każdej wizyty.

Badanie objęło 52 oczy 52 pacjentów z dolegliwościami wzrokowymi i zdiagnozowanym ostrym CSCR, losowo przydzielonych do grupy leczonej (26) lub grupy obserwacyjnej (26). Grupa leczona składała się z 19 mężczyzn i 7 kobiet, a grupa obserwacyjna z 21 mężczyzn i 5 kobiet, ze średnim wiekiem odpowiednio 39,15 ± 12,1 lat i 36,1 ± 8,09 lat. Jeśli chodzi o lateralizację, grupa leczona obejmowała 46,15% prawych oczu i 53,84% lewych oczu, a grupa obserwacyjna składała się z 61,5% prawych oczu i 38,5% lewych oczu.

Średni czas trwania zaburzeń wzrokowych był podobny, 2,75 ± 1,25 tygodnia i 3,4 ± 1,14 tygodnia odpowiednio w grupie leczonej i obserwacyjnej. Poziom K+ w surowicy wynosił 4,36 ± 0,32 mEq/L i 4,23 ± 0,35 mEq/L odpowiednio w grupie leczonej i obserwacyjnej. Średnia ostrość wzroku na początku była podobna w obu grupach (0,50 ± 0,14 i 0,49 ± 0,13 jednostek LogMar). Istniało podobieństwo w wysokości SRF (P < 0,001), SFCT w badanym oku (P = 0,642) i SFCT w przeciwległym oku (P = 0,006) między obiema grupami. Średnie śródsiatkówkowe ogniska hiperrefleksyjne wynosiły 6,12 ± 2,38 i 10,54 ± 2,4 odpowiednio w grupie leczonej i obserwacyjnej.

Podczas wizyt kontrolnych w 1., 2. i 3. miesiącu, poziom K+ w surowicy w grupie leczonej był w normie (4,76 ± 0,265 mEq/L, 4,72 ± 0,156 mEq/L i 4,80 ± 0,157 mEq/L). Ostrość wzroku poprawiła się do 6/6 (20/20) u 53,8%, 96,2% i 100% pacjentów w grupie leczonej podczas wizyt kontrolnych w 1., 2. i 3. miesiącu, podczas gdy poprawę ostrości wzroku do 6/6 zaobserwowano u 3,8%, 19,2% i 84,6% pacjentów w grupie kontrolnej podczas wizyt kontrolnych. Podczas 3-miesięcznej kontroli obserwowana poprawa VA była prawie podobna w obu grupach.

Ocena OCT podczas wizyt kontrolnych w 1., 2. i 3. miesiącu wykazała całkowitą rezolucję SRF u 42,3%, 53,84% i 61,52% pacjentów w grupie leczonej. W grupie kontrolnej całkowitą rezolucję SRF zaobserwowano u 11,53%, 23,07% i 38,46% pacjentów podczas oceny kontrolnej w 1., 2. i 3. miesiącu. Znaczną redukcję SRF zaobserwowano podczas wizyt kontrolnych zarówno w grupie leczonej (P < 0,001), jak i kontrolnej (P < 0,001), ale rezolucja SRF była lepsza w grupie leczonej.

W oku badanym zaobserwowano znaczną redukcję podfoveolarnej grubości naczyniówki (SFCT) od wartości wyjściowej – 442,62 ± 65,27 μm i 440 ± 112,52 μm do kontroli w 3. miesiącu – 343,92 ± 80,48 μm i 376,35 ± 60,53 μm zarówno w grupie leczonej, jak i kontrolnej (P < 0,001). Podobną znaczącą redukcję SFCT zaobserwowano w przeciwległym oku od wartości wyjściowej do 3. kontroli w grupie leczonej, podczas gdy w grupie kontrolnej znaczącą redukcję zaobserwowano od wartości wyjściowej do 1. kontroli (P < 0,001), ale redukcja nie była istotna między 1. a 2. kontrolą (P = 0,071) i 2. a 3. kontrolą (P = 0,249).

Analiza regresji logistycznej wykazała, że wyjściowa SFCT w badanym oku była jedynym istotnym predyktorem całkowitego ustąpienia płynu podsiatkówkowego w 1., 2. i 3. miesiącu kontroli – P = 0,018, P = 0,016 i P = 0,027. Leczenie eplerenonem w porównaniu z samą obserwacją było również istotnym potencjalnym predyktorem całkowitego ustąpienia SRF w trzech punktach czasowych – P = 0,007, P = 0,013 i P = 0,039.

W trakcie badania żaden z pacjentów nie zgłosił żadnych poważnych działań niepożądanych związanych z terapią eplerenonem, a średni poziom K+ w surowicy był w normie podczas wizyt kontrolnych.

Jakie są wyniki leczenia i ich znaczenie kliniczne?

Patofizjologia CSCR obejmuje rozszerzenie naczyń naczyniówki manifestujące się pogrubieniem naczyniówki, prawdopodobnie z powodu niewłaściwej aktywacji szlaku mineralokortykoidowego z jednoczesną zmianą nabłonka barwnikowego siatkówki. Antagoniści receptorów mineralokortykoidowych (MR), szczególnie eplerenon, wpływają na przepuszczalność naczyń włosowatych naczyniówki i zmniejszają podsiatkówkowe gromadzenie się płynu surowiczego, co czyni go alternatywą w leczeniu ostrego CSCR.

Wiele badań oceniało wpływ eplerenonu na przewlekłe CSCR, ale opublikowano bardzo niewiele badań na temat ostrego CSCR; stąd, jako próba wypełnienia tej luki i uwzględnienia znaczenia wczesnej poprawy chorobowości wzrokowej u młodych dorosłych oraz zapobiegania przewlekłemu CSCR, przeprowadzono to prospektywne badanie podłużne.

Istnieje zwiększone ryzyko utraty fotoreceptorów i późniejszego zmniejszenia BCVA w przypadkach ostrego CSCR z dużym nagromadzeniem SRF, co uzasadnia jego wczesne leczenie. Uczestnicy naszego badania to głównie pacjenci płci męskiej ze średnim wiekiem 39,15 ± 12,1 lat i 36,1 ± 8,09 lat odpowiednio w grupie leczonej i obserwacyjnej, co odpowiada głównej płci i grupie wiekowej dotkniętej ostrym CSCR. W naszym badaniu BCVA poprawiła się wcześniej w grupie leczonej, chociaż pod koniec 3. miesiąca grupa obserwacyjna miała również podobne, ale opóźnione zmiany w BCVA.

W badaniu retrospektywnym Zucchiatti i wsp. zaobserwowali, że BCVA poprawiła się znacząco we wszystkich punktach czasowych w grupie leczonej, podczas gdy poprawa wzroku nie była statystycznie istotna w grupie kontrolnej. W innym badaniu BCVA poprawiła się z 20/50 do 20/43 u 64% pacjentów leczonych eplerenonem przez 9 tygodni, co było statystycznie istotne (P = 0,04). Natomiast Schwartz i wsp. oraz Bousquet i wsp. zaobserwowali klinicznie nieistotną poprawę BCVA u pacjentów z przewlekłym CSCR po 30 dniach terapii spironolaktonem.

W obecnym badaniu wysokość SRF znacząco zmniejszyła się z 327,19 ± 212,74 μm na początku do 58,19 ± 76,08 μm po 3 miesiącach w grupie leczonej, podczas gdy w grupie obserwacyjnej, choć nastąpiło znaczące zmniejszenie SRF, było ono porównawczo mniejsze (114,54 ± 96,52 μm). Ponadto liczba pacjentów osiągających całkowitą rezolucję SRF podczas 3-miesięcznej kontroli była znacząco wyższa (61,53%) w grupie leczonej niż (38,46%) w grupie obserwacyjnej.

Eplerenon został po raz pierwszy zastosowany przez Bousquet i wsp. w badaniu do leczenia przewlekłego CSCR, w którym zaobserwowali całkowitą reabsorpcję SRF w 9/11 oczu (81,8%) podczas 3-miesięcznej obserwacji. Borrelli i wsp. zaobserwowali całkowitą rezolucję SRF podczas 3-miesięcznej kontroli u 57,1% przypadków ostrego CSCR i 47,2% przypadków przewlekłego CSCR.

Zucchiatti i wsp. zaobserwowali, że 12 z 15 oczu (80%) w grupie leczonej i 3 z 12 oczu (25%) w grupie kontrolnej przypadków ostrego CSCR wykazało całkowitą rezolucję SRF (P = 0,007) po 3-miesięcznej obserwacji. Toto i wsp. zaobserwowali, że 66,7% oczu z przewlekłym CSCR leczonych eplerenonem miało ustąpienie SRF podczas wizyty kontrolnej po 3 miesiącach w porównaniu do 55,6% przypadków w grupie lasera mikropulsowego z progiem subprogowym.

W przeciwieństwie do powyższych badań, Fasler i wsp. zaobserwowali równoważną rezolucję SRF zarówno w grupie leczonej (36%), jak i obserwacyjnej (30%) przypadków ostrego CSCR podczas 3-miesięcznej kontroli, co nie było istotne; podobnie w badaniu VICI, Lotery i wsp. nie znaleźli różnicy w częściowej/całkowitej rezolucji SRF lub VA po 12 miesiącach między grupą eplerenonu i placebo, ale SRF zmniejszył się w czasie w obu grupach.

W naszym badaniu zaobserwowano istotny związek między wysokością SRF a BCVA w 1. miesiącu (P = 0,036) i 3. miesiącu (P = 0,016) kontroli, podczas gdy nie zaobserwowano istotnego związku w 2. miesiącu kontroli (P = 0,079). Salz i wsp. wykazali skuteczność MRA w leczeniu przewlekłych i nawracających form CSCR z poprawą funkcjonalną (poprawa BCVA) i anatomiczną (reabsorpcja SRF i redukcja SFCT).

Rahimy i wsp. oraz Schwartz i wsp. porównali leczenie eplerenonem do placebo i zaobserwowali statystycznie istotną poprawę BCVA i zmniejszenie wysokości SRF, a także CMT podczas 9-tygodniowej i 6-miesięcznej obserwacji. Natomiast Moein i wsp. zaobserwowali, że nie było istotnej korelacji między wysokością SRF lub CMT a VA.

Borelli i wsp. zaobserwowali znaczącą redukcję SFCT podczas kontroli, a grubsza SFCT była jednowymiarowym istotnym predyktorem całkowitej rezolucji dołkowego SRF podczas 3-miesięcznej kontroli. Moein i wsp. w swoim prospektywnym badaniu zaobserwowali znaczącą redukcję SFCT po 4 tygodniach leczenia w porównaniu do wartości wyjściowej (6,6%). Toto i wsp. zaobserwowali znaczącą redukcję SFCT podczas kontroli w grupach leczonej i obserwacyjnej. Swartz i wsp. nie znaleźli żadnych istotnych zmian w SFCT podczas okresu obserwacji pomimo zmniejszenia SRF i CMT u pacjentów leczonych eplerenonem.

Zaobserwowaliśmy znaczącą redukcję SFCT w przeciwległych oczach w trzech punktach czasowych w grupie leczonej, podczas gdy nie była ona istotna w grupie obserwacyjnej. Podobnie, Toto i wsp. zaobserwowali również, że SFCT drugiego oka znacząco zmniejszyła się przy stosowaniu eplerenonu. Doszli do wniosku, że leczenie eplerenonem w przewlekłym CSCR potencjalnie poprawia odzyskanie morfologii siatkówki i naczyniówki, a także poprawę VA. Redukcja SFCT w przeciwległych oczach w grupie leczonej wskazywała na skuteczność eplerenonu w redukcji przepuszczalności naczyń włosowatych naczyniówki związanej z MR.

Borelli i wsp. zaobserwowali, że większa liczba śródsiatkówkowych ognisk hiperrefleksyjnych była skorelowana ze słabą odpowiedzią na leczenie. IRHF są sugerowane jako wynik wynaczynienia lipoprotein lub aktywowanej mikrogleju z fagocytowanym fotoreceptorem lub śródsiatkówkowo migrowanym RPE. W naszym badaniu nie zaobserwowano istotnego związku IRHF z całkowitą rezolucją SRF, co było podobne do obserwacji Borelli i wsp.

Żaden z pacjentów nie skarżył się na poważne, zagrażające życiu zdarzenia niepożądane podczas okresu leczenia, z wyjątkiem kilku przypadków łagodnego rozstroju żołądka i zawrotów głowy, które poprawiły się bez przerwania leczenia. Podobny profil bezpieczeństwa eplerenonu jako potencjalnego środka do leczenia CSCR został również zgłoszony w innych badaniach.

Ograniczenia tego badania obejmowały małą wielkość próby i krótszy czas obserwacji.

Pacjenci z ostrym centralnym surowiczym zapaleniem naczyniówkowo-siatkówkowym leczeni doustnym eplerenonem mogą osiągnąć szybsze ustąpienie objawów wraz ze znaczną poprawą najlepszej skorygowanej ostrości wzroku w porównaniu do pacjentów pozostających pod obserwacją. Leczenie ostrego CSCR eplerenonem wiąże się z lepszym profilem bezpieczeństwa. Eplerenon może służyć jako terapeutyczna opcja pierwszego rzutu w ostrym CSCR.

Podsumowanie

Badanie kliniczne przeprowadzone na 52 pacjentach z ostrym CSCR wykazało znaczącą skuteczność eplerenonu w dawce 50 mg/dzień. W grupie leczonej zaobserwowano szybszą poprawę ostrości wzroku – do poziomu 6/6 u wszystkich pacjentów po 3 miesiącach, w porównaniu do 84,6% w grupie kontrolnej. Całkowite ustąpienie płynu podsiatkówkowego nastąpiło u 61,52% pacjentów leczonych eplerenonem, podczas gdy w grupie kontrolnej tylko u 38,46%. Istotnym predyktorem odpowiedzi na leczenie okazała się wyjściowa grubość naczyniówki podfoveolarna. Terapia była dobrze tolerowana, bez poważnych działań niepożądanych. Wyniki wskazują, że eplerenon może być bezpieczną i skuteczną opcją pierwszego rzutu w leczeniu ostrego CSCR, szczególnie u młodych, aktywnych zawodowo pacjentów, gdzie szybkie ustąpienie objawów jest kluczowe dla zapobiegania rozwojowi przewlekłej postaci choroby.

Bibliografia

Sharma Pramod Kumar, Padhan Bhagyashree, Khuntia Ipsita, Naik Madhumita and Satpathy Biswambara. Clinical outcome of eplerenone in the management of acute central serous chorioretinopathy. Oman Journal of Ophthalmology 2025, 18(1), 9-15. DOI: https://doi.org/10.4103/ojo.ojo_118_23.