Eplerenon w leczeniu ostrej niewydolności serca – wyniki badania EARLIER

O co chodzi w badaniu EARLIER?

Badanie EARLIER było wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniem kontrolowanym placebo, które oceniało wpływ eplerenonu na wyniki kliniczne u pacjentów hospitalizowanych z powodu ostrej niewydolności serca (HF) w Japonii. Do badania włączono 300 pacjentów, którzy zostali zrandomizowani do grupy otrzymującej eplerenon lub placebo w okresie od 3 do 14 dni po hospitalizacji z powodu ostrej HF, z celem oceny wpływu eplerenonu na wyniki kliniczne w ciągu 6-miesięcznego okresu obserwacji.

Badana populacja składała się z pacjentów hospitalizowanych z powodu ostrej HF, definiowanej jako obecność co najmniej jednego z następujących objawów: trzeszczenia w płucach, radiologiczne cechy zastoju w krążeniu płucnym lub trzeci ton serca. Kluczowymi kryteriami wykluczenia były stężenie potasu w surowicy >5,0 mmol/L lub szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) <30 mL/min/1,73 m². Dawkowanie leku badanego rozpoczynano od 25 mg/dobę z możliwością zwiększenia do 50 mg/dobę, natomiast u pacjentów z eGFR 30-50 mL/min/1,73 m² rozpoczynano od 25 mg co drugi dzień z możliwością zwiększenia do 25 mg/dobę, utrzymując stężenie potasu <5,0 mmol/L. Pacjentów klasyfikowano jako chorych na cukrzycę, jeśli przyjmowali leki przeciwcukrzycowe 3 miesiące przed włączeniem do badania lub jeśli wyjściowy poziom HbA1c wynosił ≥6,5%. Przewlekłą chorobę nerek (CKD) rozpoznawano, gdy wyjściowy eGFR wynosił <45 mL/min/1,73 m² lub gdy stosunek albuminy do kreatyniny w moczu (UACR) był >30 mg/g.

Czy eplerenon poprawia wyniki kliniczne i bezpieczeństwo leczenia w ostrym HF?

Wśród 300 pacjentów włączonych do badania, średni wiek wynosił 67±13 lat, 73% stanowili mężczyźni, średni wskaźnik masy ciała wynosił 25±5 kg/m², 39% miało cukrzycę, 60% znajdowało się w klasie NYHA III lub IV, średni eGFR wynosił 63±18 ml/min/1,73 m², a mediana UACR wynosiła 34 mg/g. W ciągu 72 godzin od hospitalizacji z powodu ostrej HF, 69,4% pacjentów rozpoczęło leczenie eplerenonem, a mediany dawek leku badanego w trakcie badania wynosiły 37,5 mg (25,0 do 42,5) w grupie eplerenonu i 40,0 mg (25,0 do 45,0) w grupie placebo. Pacjenci zostali podzieleni na cztery grupy: 29% nie miało ani cukrzycy, ani CKD, 12% miało cukrzycę bez CKD, 32% miało CKD bez cukrzycy, a 26% miało zarówno cukrzycę, jak i CKD. Pacjenci z obiema chorobami współistniejącymi częściej chorowali na choroby sercowo-naczyniowe, mieli wyższe ciśnienie krwi, wyższe poziomy UACR i krótszy dystans w teście 6-minutowego marszu w porównaniu do pacjentów z jedną chorobą lub bez obu chorób.

W ciągu 6-miesięcznego okresu obserwacji, 18,1% pacjentów doświadczyło zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (CV) i/lub hospitalizacji. Biorąc pod uwagę pacjentów bez cukrzycy lub CKD jako grupę referencyjną, osoby z jedną z tych chorób nie miały istotnie zwiększonego ryzyka zgonu CV i/lub hospitalizacji (oba p >0,10). Jednak pacjenci z obiema chorobami jednocześnie mieli znacząco wyższe ryzyko zgonu CV i/lub hospitalizacji (HR [95% CI] = 2,57 [1,29 do 5,12], P < 0,01; P dla interakcji = 0,049), a to niekorzystne rokowanie utrzymywało się nawet po skorygowaniu o współzmienne, w tym peptydy natriuretyczne (skorygowany HR [95% CI] = 2,33 [1,12 do 4,84]; P = 0,02).

Eplerenon w porównaniu z placebo znacząco zmniejszał ryzyko złożonego punktu końcowego obejmującego zgon CV, hospitalizację z powodu HF, pogorszenie HF lub intensyfikację leczenia diuretycznego w warunkach ambulatoryjnych w ciągu 6-miesięcznego okresu (HR [95%CI] = 0,53 [0,29 do 0,97]; P = 0,04). Korzyść z rozpoczęcia leczenia eplerenonem była spójna niezależnie od statusu cukrzycy i/lub CKD (wszystkie wartości P dla interakcji > 0,10). Ponadto, wpływ eplerenonu na zdarzenia związane z HF był spójny niezależnie od tego, czy leczenie rozpoczęto w ciągu 72 godzin od hospitalizacji z powodu ostrej HF, czy później (P dla interakcji > 0,10).

Skupiając się na wpływie eplerenonu na poziomy UACR, pacjenci z cukrzycą i CKD mieli wyższe poziomy UACR niż ci bez obu chorób (98,8 mg/g [44,4 do 316,4] vs 19,8 mg/g [8,7 do 54,9]). W ciągu 6-miesięcznego okresu obserwowano istotną interakcję między eplerenonem a obecnością zarówno cukrzycy, jak i CKD w odniesieniu do zmian poziomów UACR od wartości wyjściowej do 12. tygodnia (P dla interakcji = 0,02). Wśród pacjentów z obiema chorobami, eplerenon powodował większą numeryczną redukcję poziomów UACR niż u pacjentów bez obu chorób (-252,8 mg/g [-572,2-66,6] vs -9,7 mg/g [-33,7 do 4,3]).

Czy obecność cukrzycy i CKD wpływa na decyzje terapeutyczne?

Badanie to wykazało, że u pacjentów hospitalizowanych z powodu ostrej HF, jedna czwarta miała zarówno cukrzycę, jak i CKD, co znacząco zwiększało ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych w porównaniu z pacjentami bez tych chorób. Cukrzyca i CKD mogą synergistycznie zwiększać ciśnienie wewnątrzkłębuszkowe, uszkadzać błony kłębuszków nerkowych oraz promować stan zapalny i włóknienie w tkankach sercowo-naczyniowych. Mechanizm ten może być szczególnie przyspieszony u pacjentów z ostrą HF, którzy prawdopodobnie doświadczają zaburzeń hemodynamicznych i aktywacji hormonalnej.

Eplerenon może być niedostatecznie wykorzystywany w leczeniu ostrej HF, szczególnie u pacjentów z cukrzycą i CKD, prawdopodobnie ze względu na obawy dotyczące bezpieczeństwa, a nie brak skuteczności. W badaniu EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study), które obejmowało 6642 pacjentów z frakcją wyrzutową lewej komory ≤40% po zawale mięśnia sercowego, eplerenon w porównaniu z placebo zmniejszał ryzyko pierwotnego punktu końcowego sercowo-naczyniowego. Korzyści z leczenia eplerenonem były spójne niezależnie od statusu cukrzycy lub CKD. Jednak w późniejszej analizie badania EPHESUS, występowanie cukrzycy i eGFR ≤60 ml/min/1,73 m² były niezależnymi predyktorami wystąpienia hiperkaliemii, definiowanej jako stężenie potasu w surowicy ≥6,0 mmol/L. Choroby współistniejące były również związane z ryzykiem hiperkaliemii u pacjentów z względnie stabilną HFrEF, którzy byli leczeni eplerenonem, w badaniu EMPHASIS-HF. Podobnie, u pacjentów z ciężką HFrEF leczonych spironolaktonem, z badania RALES, cukrzyca i CKD zwiększały ryzyko hiperkaliemii (stężenie potasu w surowicy ≥5,5 mmol/L) w modelu wieloczynnikowym. Wyniki innych wcześniejszych badań również sugerowały, że cukrzyca i CKD zwiększają ryzyko hiperkaliemii u pacjentów hospitalizowanych z powodu HF. Odzwierciedlając postrzegane obawy dotyczące bezpieczeństwa, dane z rejestrów pokazały, że cukrzyca i/lub CKD były związane z mniejszym prawdopodobieństwem przepisania MRA. Jednak przedstawione wyniki pokazują, że ryzyko hiperkaliemii nie było istotnie modyfikowane przez status cukrzycy i CKD w ostrej HF, co sugeruje niższe niż oczekiwano ryzyko hiperkaliemii związanej z eplerenonem u pacjentów z cukrzycą i CKD.

Czy leki MRA wspierają renoprotekcję u pacjentów z HF?

Zaobserwowano również, że eplerenon numerycznie zmniejszał poziomy UACR w ciągu 12 tygodni, szczególnie u pacjentów z cukrzycą i CKD. W metaanalizie 14 badań obejmujących 1193 dorosłych z eGFR >15 ml/min/1,73 m² i białkomoczem, spironolakton lub eplerenon zmniejszały wielkość białkomoczu w porównaniu z placebo lub standardową opieką w ciągu mediany czasu 3,5 miesiąca. Podobnie, wśród pacjentów z cukrzycą i UACR ≥50 mg/g, którzy przyjmowali enalapril, eplerenon znacząco zmniejszał poziomy UACR w ciągu 12 tygodni: 41,0% przy eplerenonie 50 mg/dobę, 48,4% przy eplerenonie 100 mg/dobę, w porównaniu do 7,4% przy placebo. Co ważne, biorąc pod uwagę, że stopień zastoju istotnie wpływa na poziomy UACR, wyniki te sugerują, że renoprotekcyjne efekty eplerenonu mogą utrzymywać się przez 12 tygodni, nawet po rozpoczęciu stosowania eplerenonu podczas hospitalizacji z powodu ostrej HF.

Wytyczne zalecają stosowanie finerenonu, niesteroidowego MRA, w leczeniu cukrzycy i CKD, co zostało potwierdzone skutecznością finerenonu w badaniach FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD. Ze względów bezpieczeństwa oczekiwano, że finerenon będzie miał niższe ryzyko hiperkaliemii niż steroidowe MRA na podstawie różnych danych farmakologicznych (np. dystrybucji tkankowej) i wyników bezpośredniego porównania we wcześniejszym badaniu. Jednak w tym badaniu finerenon był stosowany w relatywnie niskiej dawce (≤20 mg/dobę), a gdy finerenon był stosowany w dawce do 40 mg/dobę w populacji HF z zachowaną frakcją wyrzutową, ryzyko hiperkaliemii było podobne do tego, co raportowano dla innych steroidowych MRA. Dodatkowo, w metaanalizie obejmującej 1838 pacjentów z cukrzycą i CKD z 17 randomizowanych badań, eplerenon wykazywał numerycznie podobne ryzyko hiperkaliemii w porównaniu do finerenonu i niższe ryzyko niż spironolakton. Chociaż stężenie potasu w surowicy powinno być rutynowo monitorowane u pacjentów leczonych eplerenonem, wyniki te wspierają jego stosowanie u pacjentów z ostrą HF i współistniejącą cukrzycą i CKD, aby zapewnić, że nie są oni pozbawieni korzyści z terapii modyfikujących przebieg choroby.

Jak interpretować wyniki badania z uwzględnieniem ograniczeń?

Wyniki przedstawione w tym badaniu należy interpretować w kontekście kilku potencjalnych ograniczeń. Badanie to jest analizą post-hoc randomizowanego badania kontrolowanego o umiarkowanej wielkości próby, stosunkowo niskich wskaźnikach zdarzeń i przedłużonym pobycie w szpitalu (2-3 tygodnie) przeprowadzonego w Japonii. Brakowało dostępnych informacji na temat typów cukrzycy (np. typu 1 lub typu 2), co może wpływać na wyniki. Ponadto, w okresie badania, inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2), oprócz sakubitrylu-walsartanu, nie były jeszcze zatwierdzone. Inhibitory SGLT2 są obecnie podstawą terapii zalecanej w wytycznych dla poprawy wyników i potencjalnego zmniejszenia ryzyka hiperkaliemii u pacjentów z HF, CKD i cukrzycą. Dlatego brak inhibitorów SGLT2 w tym badaniu może wpływać na wyniki, podkreślając potrzebę dalszych badań z wykorzystaniem współczesnych danych.

Podsumowując, u pacjentów hospitalizowanych z powodu ostrej HF, jedna czwarta miała zarówno cukrzycę, jak i CKD, co znacząco zwiększało ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych w porównaniu z pacjentami bez tych chorób. Jednak skuteczność i bezpieczeństwo eplerenonu nie były zależne od statusu cukrzycy lub CKD. Wyniki te mogą zachęcić klinicystów do rozpoczynania leczenia eplerenonem u pacjentów z ostrą HF, którzy mają te pozasercowe choroby współistniejące.

Podsumowanie

Badanie EARLIER było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem przeprowadzonym w Japonii na 300 pacjentach hospitalizowanych z powodu ostrej niewydolności serca. Wykazało ono, że eplerenon znacząco zmniejsza ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizacji w 6-miesięcznym okresie obserwacji. Szczególnie istotne jest to, że jedna czwarta badanych pacjentów miała zarówno cukrzycę, jak i przewlekłą chorobę nerek, co zwiększało ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych. Mimo to skuteczność i bezpieczeństwo eplerenonu pozostały niezmienne niezależnie od obecności tych chorób współistniejących. Badanie wykazało również korzystny wpływ eplerenonu na poziomy albuminy w moczu, szczególnie u pacjentów z cukrzycą i CKD. Wyniki te sugerują, że eplerenon powinien być rozważany jako opcja terapeutyczna u pacjentów z ostrą niewydolnością serca, nawet w przypadku występowania chorób współistniejących, pod warunkiem odpowiedniego monitorowania parametrów biochemicznych.

Bibliografia

Kobayashi Masatake, Yamashina Akira, Satomi Kazuhiro, Watanabe Masataka, Takagi Ryu, Tezuka Ayako, Ito Shin, Asakura Masanori and Kitakaze Masafumi. Eplerenone, diabetes, and chronic kidney disease in patients hospitalized for acute heart failure: findings from the EARLIER trial. Cardiovascular Diabetology 2025, 24(102), 1063-1072. DOI: https://doi.org/10.1186/s12933-025-02659-y.