Eplerenon w przewlekłej CSC: redukcja płynu o 72% w badaniu OCT

Czy eplerenon zmienia obraz przewlekłej CSC w OCT?

Przewlekła centralna surowicza chorioretinopathia (CSC) pozostaje istotnym wyzwaniem klinicznym – u jednej trzeciej pacjentów prowadzi do trwałego pogorszenia widzenia. Nowe badanie z indyjskiego ośrodka akademickiego dostarcza konkretnych dowodów na skuteczność epleneronu w leczeniu tej trudnej postaci choroby. Po trzech miesiącach terapii zaobserwowano nie tylko znaczącą redukcję płynu podsiatkówkowego (z 189,65 μm do 52,62 μm, p<0,001), ale także poprawę najlepiej skorygowanej ostrości wzroku z 0,68 do 0,48 LogMAR.

Badanie prospektywne przeprowadzono w Klinice Okulistyki All India Institute of Medical Sciences w Bhubaneswar między czerwcem 2021 a grudniem 2022. Objęło 26 pacjentów (26 oczu) z przewlekłą CSC, definiowaną jako utrzymująca się ponad trzy miesiące. Głównym celem była ocena zmian biomarkerów w optycznej koherentnej tomografii (OCT) po zastosowaniu epleneronu oraz ich związek z funkcjonalnymi wynikami wzrokowymi. Charakterystyka demograficzna potwierdziła znane czynniki ryzyka – 80,8% stanowili mężczyźni, średni wiek wynosił 44,54 lata, a 38,4% uczestników paliło papierosy.

Jak antagoniści receptora mineralokortykoidowego wpływają na siatkówkę?

Patogeneza CSC wiąże się z obecnością receptorów mineralokortykoidowych (MR) w warstwie komórek zwojowych siatkówki, komórkach Müllera oraz warstwie jąder wewnętrznych. Aldosteron, wiążąc się z tymi receptorami, reguluje homeostazę płynową siatkówki poprzez zwiększenie ekspresji kanałów potasowych i napływu potasu do komórek Müllera – proces określany jako „pompowanie potasu”. To z kolei aktywuje kanały wodne akwaporyny-4 (AQP4), które pompują płyn z komórek Müllera i redukują obrzęk, utrzymując równowagę siatkówkową.

W CSC te kanały AQP4 ulegają przemieszczeniu do podstawy komórek, co prowadzi do gromadzenia się płynu w przestrzeni podsiatkówkowej. Eplerenon, pochodna spironolaktonu o zwiększonej selektywności wobec MR, skutecznie blokuje ten mechanizm. W badaniach z użyciem angiografii z zielenią indocyjaninową wykazano u pacjentów z CSC nieprawidłowości naczyń właściwówki, w tym rozszerzenie i nadmierną przepuszczalność. OCT z enhanced depth imaging (EDI) ujawnia zwiększoną grubość właściwówki, choć w prezentowanym badaniu parametr ten pozostał stabilny (255,31 μm vs 251,46 μm, p=0,354), co sugeruje, że zmiany w warstwie Sattlera nie są głównym mechanizmem działania leku.

Jak zaprojektowano i przeprowadzono badanie?

Do badania włączono pacjentów w wieku ≥18 lat z rozpoznaniem przewlekłej CSC (utrzymującej się >3 miesiące), u których stwierdzono płyn podsiatkówkowy pod plamką w OCT oraz przeciek w angiografii fluoresceinowej (FFA). Wymagana była najlepsza skorygowana ostrość wzroku (BCVA) w zakresie 0,3–1,0 LogMAR oraz siła sygnału OCT >7. Wykluczono pacjentów z mętnym ośrodkiem optycznym, wcześniejszym leczeniem CSC, współistniejącymi chorobami plamki (AMD, obrzęk plamki w cukrzycy, RVO, PCV) oraz z przeciwwskazaniami ogólnymi.

Kryteria wykluczenia ogólnoustrojowe obejmowały: ciążę lub laktację, podwyższone stężenie potasu w surowicy (≥5,0 meq/L), upośledzoną funkcję nerek (kreatynina >2,0 mg/dL u mężczyzn i >1,8 mg/dL u kobiet lub klirens kreatyniny <50 mL/min), cukrzycę typu 2 z mikroalbuminurią oraz jednoczesne stosowanie suplementów potasu, leków moczopędnych oszczędzających potas lub silnych inhibitorów CYP3A4. Wielkość próby obliczono na podstawie wzoru porównującego dwie średnie – przy oszacowanej różnicy średnich wynoszącej 46, poziomie ufności 95% i mocy 80%, uzyskano wymaganą liczebność 26 osób.

Obrazowanie przeprowadzono za pomocą Cirrus HD-OCT (Zeiss). Wykonywano skany macular cube 512×128, pięć linii skanów raster oraz skany EDI. Centralną grubość plamki (CMT) mierzono automatycznie w oprogramowaniu OCT. Wysokość płynu podsiatkówkowego pod plamką mierzono ręcznie, rysując linię prostopadłą między neurosensoralną siatkówką a wewnętrzną krawędzią nabłonka barwnikowego siatkówki (RPE). Średnicę podstawy SRF mierzono w najszerszym punkcie widocznego anechogennie płynu. Grubość właściwówki podplamkową (SFCT) oceniano od tylnej powierzchni RPE do połączenia właściwówkowo-twardówkowego w centrum plamki.

Jakie zmiany strukturalne zaobserwowano po trzech miesiącach?

Analiza parametrów OCT ujawniła znaczące zmiany strukturalne w ciągu trzech miesięcy terapii. CMT zmniejszyła się z 334,69 ± 151,54 μm do 237,81 ± 89,26 μm (redukcja o 96,88 μm, p=0,016). Jeszcze bardziej spektakularne rezultaty odnotowano w przypadku płynu podsiatkówkowego – wysokość SRF spadła z 189,65 ± 128,01 μm do 52,62 ± 84,76 μm (p<0,001), co stanowi redukcję o 72%. Średnica podstawy SRF zmniejszyła się z 3759,27 ± 5801,26 μm do 717,88 ± 1149,70 μm (p<0,001).

U 90% uczestników zaobserwowano całkowitą rezolucję zmian w ciągu trzech miesięcy. Redukcja CMT w prezentowanym badaniu (96,88 μm) była porównywalna z wynikami Bousquet i wsp., którzy w analizie czynników rokowniczych w niereagującej CSC leczonych antagonistami MR raportowali zmniejszenie z 383,2 μm do 294,7 μm (średnia redukcja: 88,5 μm). Co ciekawe, SFCT pozostała względnie stabilna – z 255,31 ± 37,92 μm do 251,46 ± 40,32 μm (p=0,354), co jest zgodne z wcześniejszymi doniesieniami Bousquet, Gergely i Pichi sugerującymi, że eplerenon ma minimalny wpływ na grubość właściwówki.

Czy poprawa strukturalna przekłada się na lepsze widzenie?

Najlepsza skorygowana ostrość wzroku poprawiła się z 0,68 ± 0,16 LogMAR na początku badania do 0,48 ± 0,24 LogMAR po trzech miesiącach. Zmiana ta wykazała trend w kierunku istotności statystycznej (p=0,061), a ogólny postęp był wysoce znaczący (p<0,001). To wskazuje na stopniową i znaczącą poprawę funkcji wzrokowej w czasie, której towarzyszyła strukturalna odbudowa siatkówki.

Jednak analiza związków ujawniła jedynie słabe korelacje między BCVA a pomiarami OCT. Po trzech miesiącach korelacje pozostawały słabe i statystycznie nieistotne dla wszystkich parametrów OCT: CMT (r=-0,030, p=0,885), SFCT (r=0,245, p=0,227), wysokość SRF (r=-0,083, p=0,688) oraz długość podstawy SRF (r=-0,246, p=0,225). To sugeruje, że chociaż cechy OCT poprawiają się z czasem, mogą nie przewidywać bezpośrednio wyników ostrości wzroku.

„Pomimo zauważalnych ulepszeń zarówno w parametrach wzrokowych, jak i strukturalnych, słaba korelacja między BCVA a pomiarami OCT wskazuje, że inne czynniki, takie jak zdrowie fotoreceptorów czy przetwarzanie neuronalne, również odgrywają kluczowe role w przywracaniu widzenia” – konkludują autorzy badania. Ta obserwacja ma istotne implikacje kliniczne, sugerując potrzebę całościowej oceny pacjentów z CSC wykraczającej poza standardowe parametry OCT.

Jak te wyniki odnoszą się do innych badań nad eplerenonem?

Wyniki indyjskiego badania wpisują się w szerszy kontekst badań nad antagonistami receptora mineralokortykoidowego w CSC, choć literatura przynosi mieszane doniesienia. Pichi i wsp. raportowali około 91% redukcję SRF od wartości wyjściowej, co jest zbieżne z 90% redukcją obserwowaną w prezentowanym badaniu. Autorzy ci odnotowali również niewielkie zmniejszenie warstwy Sattlera właściwówki (około 9 mikronów), ale bez istotnej redukcji SFCT – podobnie jak w obecnym badaniu.

Z drugiej strony, badanie VICI przeprowadzone przez Lotery’ego i wsp. nie wykazało roli epleneronu w leczeniu CSC, co kontrastuje z pozytywnymi wynikami prezentowanej pracy oraz badań Gergely’ego i Pichi’ego. Ciekawe, że w ankiecie przeprowadzonej przez Venkatesha i wsp. wśród specjalistów chorób siatkówki, eplerenon był preferowanym wyborem terapeutycznym. Rozbieżności te mogą wynikać z różnic w kryteriach włączenia, dawkowaniu, czasie obserwacji oraz definicji punktów końcowych.

Porównując eplerenon ze spironolaktonem, Felipe i wsp. nie stwierdzili statystycznie istotnej różnicy w poprawie ostrości wzroku między obiema substancjami a placebo. Jednak Pichi i wsp. wykazali, że oba antagonisty MR są równie skuteczne w redukcji SRF. Przewaga epleneronu polega na jego zwiększonej selektywności wobec receptorów mineralokortykoidowych przy niższym powinowactwie do receptorów androgenowych i progesteronowych, co minimalizuje działania niepożądane związane z hormonami płciowymi i czyni go bardziej odpowiednim do długotrwałego stosowania.

Co to oznacza dla codziennej praktyki okulistycznej?

Wyniki badania mają bezpośrednie implikacje dla prowadzenia pacjentów z przewlekłą CSC. Eplerenon w dawce 25 mg/dobę przez miesiąc, a następnie kontynuowany przez kolejne dwa miesiące, oferuje bezpieczną i skuteczną opcję terapeutyczną u pacjentów, u których nie nastąpiła samoistna rezolucja zmian. Brak odnotowanych działań niepożądanych w badaniu jest szczególnie istotny, biorąc pod uwagę profil bezpieczeństwa leku i możliwość jego długotrwałego stosowania.

Kwalifikacja do terapii powinna opierać się na obecności płynu podsiatkówkowego w OCT potwierdzonego przeciekiem w FFA, utrzymującego się ponad trzy miesiące. Przed rozpoczęciem leczenia konieczne jest wykluczenie przeciwwskazań ogólnych, szczególnie zaburzeń funkcji nerek i podwyższonego stężenia potasu. Monitorowanie powinno obejmować regularne badania OCT z oceną CMT, SRF oraz integralności strefy elipsoidalnej jako obiektywnych markerów odpowiedzi na leczenie.

Jednak klinicyści powinni być świadomi, że poprawa parametrów strukturalnych w OCT nie zawsze bezpośrednio koreluje z poprawą funkcji wzrokowej. Słaba korelacja między zmianami OCT a BCVA sugeruje, że decyzje terapeutyczne powinny uwzględniać zarówno obiektywne pomiary, jak i subiektywne doświadczenia pacjentów. U pacjentów z zaburzoną integralnością EZ na początku leczenia (65,4% w badaniu) można spodziewać się mniejszej poprawy widzenia pomimo strukturalnej rezolucji płynu, co wymaga odpowiedniego przygotowania pacjenta do realistycznych oczekiwań terapeutycznych.

Jakie są ograniczenia badania i potrzeby badawcze?

Głównym ograniczeniem prezentowanego badania jest stosunkowo mała próba badawcza (n=26), co ogranicza możliwość ekstrapolacji wyników na szerszą populację. Krótki okres obserwacji wynoszący trzy miesiące nie pozwala na ocenę długoterminowych efektów terapeutycznych ani ryzyka nawrotu zmian po zakończeniu leczenia. Brak grupy kontrolnej utrudnia jednoznaczne przypisanie obserwowanych zmian wyłącznie działaniu epleneronu, choć charakter i tempo zmian sugerują związek przyczynowy.

Badanie nie uwzględniało również szczegółowej oceny warstw właściwówki ani zaawansowanych parametrów angiografii OCT (OCTA), które mogłyby dostarczyć dodatkowych informacji o mechanizmach działania leku. Autorzy nie analizowali potencjalnych czynników modyfikujących odpowiedź na leczenie, takich jak czas trwania choroby przed włączeniem do badania, obecność zmian atroficznych RPE czy wcześniejsze epizody CSC.

Przyszłe badania powinny obejmować większe próby z dłuższym okresem obserwacji, idealnie z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo lub alternatywne leczenie. Potrzebne są także badania porównujące bezpośrednio eplerenon z innymi opcjami terapeutycznymi, takimi jak terapia fotodynamiczna czy laseroterapia subprogowa. Identyfikacja biomarkerów rokowniczych odpowiedzi na leczenie mogłaby umożliwić lepszą selekcję pacjentów i personalizację terapii.

Czy eplerenon powinien stać się standardem w przewlekłej CSC?

Prezentowane badanie dostarcza przekonujących dowodów na skuteczność epleneronu w leczeniu przewlekłej centralnej surowiczej chorioretiopatii. Znacząca redukcja zarówno CMT (o 96,88 μm), jak i SRF (72% redukcja wysokości) wraz z poprawą ostrości wzroku (z 0,68 do 0,48 LogMAR) demonstruje efektywność terapii i pozostaje w zgodzie z wcześniejszymi badaniami. Poprawa integralności strefy elipsoidalnej u ponad połowy pacjentów wskazuje na potencjał regeneracyjny fotoreceptorów przy odpowiednio wczesnej interwencji.

Choć poprawa ostrości wzroku nie korelowała silnie ze zmianami parametrów OCT, co sugeruje udział innych czynników takich jak zdrowie fotoreceptorów czy przetwarzanie neuronalne w przywracaniu widzenia, wyniki funkcjonalne pozostają klinicznie istotne. Brak działań niepożądanych w badaniu oraz zwiększona selektywność epleneronu wobec receptorów mineralokortykoidowych w porównaniu ze spironolaktonem sprawiają, że jest to atrakcyjna opcja dla długoterminowego leczenia.

Pomimo zróżnicowanych wyników w literaturze, w tym negatywnych wniosków z badania VICI, prezentowana praca wzmacnia pozycję epleneronu w zarządzaniu przewlekłą CSC i oferuje niezawodną opcję dla praktyki klinicznej. Dla pacjentów, u których nie następuje samoistna rezolucja w ciągu trzech miesięcy, eplerenon stanowi bezpieczną i skuteczną alternatywę obserwacji, potencjalnie zapobiegającą progresji do postaci chronicznej z trwałymi deficytami wzrokowymi. Dalsze badania z większymi próbami i dłuższym okresem obserwacji są potrzebne do pełnego ustalenia miejsca tego leku w algorytmie terapeutycznym CSC.