Eplerenon w redukcji sztywności tętnic po przeszczepie nerki

Czy sztywność tętnic zwiększa ryzyko sercowo-naczyniowe u biorców przeszczepu nerki?

Choroby układu krążenia stanowią główną przyczynę zgonów u pacjentów po przeszczepie nerki. Mimo że ryzyko sercowo-naczyniowe u tych chorych jest niższe niż u osób dializowanych, pozostaje ono istotnie wyższe w porównaniu z populacją ogólną. Badania wskazują, że szybkość fali tętna (PWV, pulse wave velocity), będąca markerem sztywności tętnic, stanowi kluczowy czynnik prognostyczny zdarzeń sercowo-naczyniowych i śmiertelności po przeszczepie nerki. W retrospektywnym badaniu kohortowym obejmującym 1040 pacjentów po transplantacji nerki, każdy wzrost PWV o 1 m/s wiązał się z wyższą śmiertelnością ogólną (HR 1,36, 95% CI 1,14-1,62, p=0,001). Dodatkowo, kilka badań wskazuje, że PWV jest związane ze zwiększonym ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych do 5 lat po transplantacji, co podkreśla znaczenie zarządzania progresją sztywności tętnic u tych pacjentów.

Dane dotyczące ewolucji PWV wskazują na jej zmniejszenie w pierwszym roku po przeszczepie nerki. Metaanaliza 12 badań obejmujących pomiary u 473 biorców przeszczepu nerki między 6 miesiącem a 1 rokiem po transplantacji wykazała redukcję centralnej PWV o 1,20 m/s. Kilka innych badań również potwierdza spadek PWV w pierwszym roku po przeszczepie. Jednak dane dotyczące długoterminowej ewolucji PWV po przeszczepie są ograniczone i bardziej kontrowersyjne. Nieliczne badania, które analizowały PWV po upływie roku, sugerują jej późniejszy wzrost.

Jakie mechanizmy leżą u podstaw naczyniowej toksyczności cyklosporyny?

Mechanizmy leżące u podstaw sztywności tętnic u biorców nerki są wieloczynnikowe. Obejmują one historię przedtransplantacyjną pacjentów (wiek, czas trwania przewlekłej niewydolności nerek i dializoterapii, choroby współistniejące jak nadciśnienie tętnicze czy cukrzyca), a także czynniki potransplantacyjne, szczególnie związane z terapią immunosupresyjną. Inhibitory kalcyneuryny (CNI), zwłaszcza cyklosporyna, mogą powodować toksyczność naczyniową – bezpośrednio poprzez szkodliwy wpływ na ścianę naczyń lub pośrednio przez promowanie nadciśnienia, cukrzycy i dyslipidemii. Ponadto, około 15% pacjentów rozwija cukrzycę potransplantacyjną (NODAT), głównie z powodu czynników związanych z przeszczepem, szczególnie leków immunosupresyjnych takich jak takrolimus i kortykosteroidy.

CNI prawdopodobnie odgrywają znaczącą rolę w utrzymywaniu się zwiększonej sztywności tętnic u pacjentów po przeszczepie nerki, nawet po przywróceniu funkcji nerek. Kilka badań wykazało poprawę sztywności tętnic po odstawieniu CNI na rzecz alternatywnych terapii, takich jak inhibitory mTOR. Badania przedkliniczne pokazały, że toksyczność naczyniowa cyklosporyny jest mediowana przez aktywację receptora mineralokortykoidowego (MR) w komórkach mięśni gładkich naczyń (VSMC). Amador i wsp. badali ten mechanizm, wykorzystując myszy z selektywną delecją MR w VSMC i komórkach śródbłonka. Ich odkrycia sugerują, że toksyczność naczyniowa cyklosporyny jest głównie napędzana aktywacją MR w VSMC, które ulegają hiperaktywacji po podaniu cyklosporyny. Ta aktywacja prowadzi do fosforylacji białek przyczyniającej się do skurczu naczyń i aktywacji kanałów wapniowych, zwiększając opór tętniczy.

Jak zaprojektowano badanie EVATRAN?

Biorąc pod uwagę, że cyklosporyna indukuje aktywację MR w VSMC, co może przyczyniać się do utrzymującej się lub pogarszającej się sztywności tętnic po początkowej poprawie po przeszczepie nerki, postawiono hipotezę, że eplerenon jako antagonista MR mógłby łagodzić te naczyniowe efekty. Badanie EVATRAN ma na celu zbadanie, po raz pierwszy, wpływu antagonisty MR na progresję sztywności tętnic u biorców przeszczepu nerki poddawanych terapii cyklosporyną.

Badanie zaprojektowano jako prospektywne, jednoośrodkowe, randomizowane badanie typu crossover z zaślepionym punktem końcowym (PROBE), prowadzone w Szpitalu Uniwersyteckim w Nancy. Kwalifikują się do niego biorcy przeszczepu nerki stosujący cyklosporynę, którzy spełniają kryteria włączenia. Po fazie wprowadzającej (25 mg/dzień eplerenonu przez 2 tygodnie, zwiększone do 50 mg/dzień przez kolejne dwa tygodnie, jeśli jest dobrze tolerowane) i okresie wymywania, pacjenci są losowo przydzielani (1:1) do jednej z dwóch grup: grupa A otrzymuje eplerenon (50 mg/dzień) przez 6 miesięcy, a następnie 6-miesięczny okres bez eplerenonu (z okresem wymywania pomiędzy), podczas gdy grupa B otrzymuje tę samą sekwencję w odwrotnej kolejności.

Do badania włączani są biorcy przeszczepu w wieku powyżej 50 lat, którzy otrzymali przeszczep nerki co najmniej rok wcześniej, aktualnie stosują terapię cyklosporyną, są klinicznie i biologicznie stabilni przez co najmniej 3 miesiące, mają eGFR ≥ 30 mL/min/1,73 m² (obliczone według formuły CKD-EPI) oraz skurczowe ciśnienie krwi ≥ 110 mmHg, niezależnie od terapii przeciwnadciśnieniowej. Kryteria wykluczenia obejmują m.in. udokumentowany poziom potasu w surowicy ≥ 5 mmol/L w ciągu ostatnich 15 dni, obecne leczenie antagonistą receptora mineralokortykoidowego, leczenie diuretykami oszczędzającymi potas, leczenie digoksyną, poziom wodorowęglanów we krwi < 20 mmol/L, obowiązkowe wskazanie do łącznego stosowania inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny, znana nadwrażliwość na eplerenon, ciężka niewydolność wątroby oraz stosowanie inhibitorów CYP 3A4.

Rekrutacja jest prowadzona przez badaczy podczas rutynowych wizyt kontrolnych pacjentów po przeszczepie nerki w ośrodku transplantacyjnym. Randomizacja odbywa się za pomocą scentralizowanej, generowanej komputerowo sekwencji (przydział 1:1, niestratyfikowany), zarządzanej przez dedykowane oprogramowanie randomizacyjne Centrum Badań Klinicznych CIC w Nancy.

Głównym punktem końcowym jest zmiana PWV (w m/s), skorygowana o ciśnienie krwi, mierzona za pomocą Sphygmocor® po 24 tygodniach leczenia eplerenonem. Pomiar PWV będzie wykonywany zgodnie ze standardowymi metodami przy użyciu Sphygmocor® Analysis. Wtórne punkty końcowe obejmują pomiary centralnego i obwodowego ciśnienia krwi, grubości kompleksu intima-media, masy lewej komory, biologicznych markerów stresu oksydacyjnego i dysfunkcji śródbłonka, funkcji przeszczepu oraz występowania hiperkaliemii i ryzyka ostrej niewydolności nerek.

Podczas fazy wprowadzającej, dawkę eplerenonu dostosowuje się w następujący sposób: początkowo podaje się 25 mg/dzień przez pierwsze 2 tygodnie. Jeśli spełnione są określone warunki (stabilność poziomów kreatyniny, poziomy potasu w surowicy nieprzekraczające 5,5 mmol/L, brak hipotensji), dawkę zwiększa się do 50 mg/dzień na kolejne 2 tygodnie. Tylko pacjenci, którzy z powodzeniem tolerowali 50 mg/dzień eplerenonu przez co najmniej 2 tygodnie podczas fazy wprowadzającej, kwalifikowali się do randomizacji.

Po randomizacji, jeśli poziomy potasu w surowicy wzrosną do 5,5-6 mmol/L lub poziomy kreatyniny wzrosną o 30-50%, dawkę eplerenonu zmniejsza się do 25 mg/dzień. W przypadkach ciężkiej hiperkaliemii (>6 mmol/L) lub wzrostu kreatyniny powyżej 50%, eplerenon zostaje odstawiony. Eplerenon może być również odstawiony w przypadku utrzymującej się hipotensji ortostatycznej, podejrzenia alergii na eplerenon lub jego substancje pomocnicze, lub rozwoju ostrej niewydolności nerek z powodu zdarzeń dodatkowych.

Podczas badania pacjenci nie mogą otrzymywać diuretyków oszczędzających potas ani żadnych doustnych suplementów potasu. Połączenie eplerenonu z inhibitorami ACE lub blokerami receptora angiotensyny jest dozwolone, ale podwójna blokada z użyciem obu tych leków jest kryterium wykluczenia. Istotne interakcje farmakokinetyczne mogą wystąpić z inhibitorami CYP3A4, dlatego ich stosowanie jest przeciwwskazane. Dodatkowo, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) są przeciwwskazane ze względu na ryzyko hiperkaliemii.

Tolerancja eplerenonu będzie oceniana poprzez cotygodniowe pomiary kreatyniny i potasu, wykonywane w certyfikowanych prywatnych laboratoriach medycznych. Poważne zdarzenia niepożądane będą rejestrowane zgodnie ze standardami Dobrej Praktyki Klinicznej (GCP) i zgodnie z przepisami francuskimi.

Szacuje się, że interwencja badawcza spowoduje zmniejszenie PWV o 0,2 m/s, co odpowiada 25% różnicy w PWV obserwowanej między pacjentami stosującymi cyklosporynę a tymi, którzy przeszli z cyklosporyny na inhibitory mTOR. Aby wykryć różnicę PWV wynoszącą 0,2 m/s z wariancją 0,3 m/s, przy ryzyku alfa 5% i ryzyku beta 10% (moc 90%), potrzebnych jest 24 pacjentów. Przewidując 10% wskaźnik randomizacji dla pacjentów niemożliwych do analizy i 20% wskaźnik niepowodzenia ukończenia fazy wprowadzającej, należy zrekrutować łącznie 36 pacjentów.

Wybór eplerenonu w tym badaniu wynika z jego wyższej selektywności dla receptora mineralokortykoidowego w porównaniu do spironolaktonu, co zmniejsza ryzyko pewnych działań niepożądanych, takich jak ginekomastia. Dawka 50 mg/dzień jest zgodna z dawkami stosowanymi w badaniach RCT w niewydolności serca po zawale mięśnia sercowego, takich jak RALES (25 mg/dzień spironolaktonu), EPHESUS i EMPHASIS-HF (25-50 mg/dzień eplerenonu). Eplerenon będzie podawany przez 6 miesięcy w każdej grupie podczas okresu badania, co jest uzasadnione wynikami innych badań, które wykazały redukcję PWV po 6 miesiącach leczenia.

Wybrano pomiar PWV szyjno-udowej jako główny punkt końcowy, ponieważ liczne badania podkreśliły znaczenie sztywności tętnic jako czynnika ryzyka chorób sercowo-naczyniowych w populacji ogólnej. PWV szyjno-udowa jest uważana za złoty standard oceny sztywności tętnic, zgodnie z Europejskim Konsensusem Ekspertów ds. Sztywności Tętnic (2006), ze względu na rozległe dowody epidemiologiczne potwierdzające jej wartość predykcyjną dla zdarzeń sercowo-naczyniowych i jej stosunkowo proste wymagania techniczne.

Potencjalne ryzyko stosowania eplerenonu u pacjentów po przeszczepie nerki obejmuje hiperkaliemię i ostrą niewydolność nerek. Jednak ograniczone dostępne dane sugerują, że eplerenon jest ogólnie bezpieczny do stosowania w tej populacji. W badaniu Bertocchio i wsp. obejmującym 31 pacjentów po przeszczepie nerki, którzy byli leczeni cyklosporyną przez ponad rok, eplerenon podawany w dawce 25 mg/dzień przez 8 tygodni przedstawiał niskie ryzyko hiperkaliemii. Co istotne, w tym badaniu nie zgłoszono przypadków ciężkiej hiperkaliemii (>6 mmol/L). Dodatkowo, badanie kliniczne z udziałem pediatrycznych pacjentów po przeszczepie nerki z szacowanym GFR większym niż 60 mL/min badało wpływ 25 mg/dzień eplerenonu w porównaniu z placebo przez 6 miesięcy. Autorzy odnotowali wyższy szacowany GFR na końcu okresu obserwacji u 13 dzieci otrzymujących antagonistę MR w porównaniu z 10 dziećmi otrzymującymi placebo, choć różnica nie była statystycznie istotna ze względu na ograniczoną moc statystyczną.

W badaniu SPIREN RCT, które obejmowało 188 pacjentów po przeszczepie nerki losowo przydzielonych do otrzymywania spironolaktonu (25 do 50 mg/dzień) lub placebo przez 3 lata, poziomy potasu w osoczu wzrosły znacząco w grupie spironolaktonu, z wzrostami od 0,3 [95% CI, 0,2 do 0,4] do 0,4 [95% CI, 0,2 do 0,5] mEq/L. Ten wzrost miał umiarkowane znaczenie kliniczne, a nie zgłoszono żadnych zdarzeń niepożądanych specyficznie związanych z hiperkaliemią, choć czterech pacjentów wymagało zmniejszenia dawki leku badanego z powodu hiperkaliemii (poziomy potasu > 5,5 mEq/L), a wszystkie te przypadki wystąpiły w grupie spironolaktonu.

Jakie wyzwania i perspektywy stoją przed transplantacją nerki?

W ciągu ostatnich dekad liczba biorców przeszczepu nerki wzrosła, wraz ze średnim wiekiem zarówno biorców, jak i dawców. Sztywność tętnic, częściowo przypisywana toksyczności CNI, znacząco przyczynia się do śmiertelności sercowo-naczyniowej wśród tych pacjentów. Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych pozostaje główną przyczyną śmiertelności wśród pacjentów po przeszczepie nerki, z ryzykiem, które pozostaje znacznie wyższe w porównaniu z populacją ogólną.

Chociaż sztywność tętnic wydaje się zmniejszać w pierwszym roku po przeszczepie, niektóre badania sugerują, że ta początkowa poprawa może być następnie zastąpiona postępującym usztywnieniem. Kim i wsp. zaobserwowali, że 52,4% pacjentów rok po transplantacji miało poziomy sztywności tętnic (PWV) porównywalne do tych przed przeszczepem, które pozostają wyższe niż w populacji ogólnej. Desjardins i wsp. stwierdzili, że podczas gdy indeks sztywności – marker sztywności tętnic – początkowo zmniejszał się w ciągu pierwszych 3 miesięcy po transplantacji, zwiększał się ponownie po 6 i 24 miesiącach. Zmiany związane z wiekiem prawdopodobnie nadal odgrywają znaczącą rolę, ale długoterminowe pogorszenie sztywności tętnic sugeruje wpływ dodatkowych czynników ryzyka związanych z przeszczepem nerki.

W ostatnich dekadach średni wiek dawców nerek znacznie wzrósł, wraz ze wzrostem liczby dawców nerek o rozszerzonych kryteriach (ECD). Delahousse i wsp. donoszą, że wiek dawcy jest niezależnym czynnikiem wpływającym na PWV po roku u biorców przeszczepu nerki od zmarłych dawców. W szczególności stwierdzono, że PWV było o 1 m/s wyższe u biorców nerek od dawców w wieku powyżej 53 lat, z których większość stanowili dawcy ECD.

Cyklosporyna pozostaje szeroko stosowana w transplantacji, mimo że takrolimus jest preferowanym CNI w Europie i USA. Cyklosporyna może być szczególnie korzystna dla pacjentów o niskim ryzyku immunologicznym, ale wysokim ryzyku cukrzycy potransplantacyjnej, takich jak osoby otyłe. Badanie DIRECT wykazało, że częstość występowania NODAT 6 miesięcy po przeszczepie nerki była znacznie niższa u pacjentów leczonych cyklosporyną w porównaniu do leczonych takrolimusem (26,0% versus 33,6%, p=0,046). Jednak cyklosporyna wydaje się mieć większą toksyczność naczyniową niż takrolimus. Modele przedkliniczne wykazały, że cyklosporyna bezpośrednio wpływa na receptor mineralokortykoidowy w komórkach mięśni gładkich naczyń u myszy.

Badanie EVATRAN ma na celu ocenę wpływu leczenia antagonistą receptora mineralokortykoidowego na progresję sztywności tętnic u biorców przeszczepu nerki stosujących cyklosporynę. Jeśli zostanie wykazany korzystny wpływ eplerenonu na sztywność tętnic, mogłoby to utorować drogę do większego, wieloośrodkowego badania klinicznego, aby dalej badać jego potencjał terapeutyczny w tej populacji. Badanie może mieć istotne implikacje kliniczne, ponieważ identyfikacja interwencji, która może skutecznie zmniejszyć zachorowalność i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, jest kluczowym wyzwaniem w transplantacji nerki.

Rodriguez i wsp. systematycznie przeanalizowali badania oceniające interwencje farmakologiczne u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, aby ocenić ich wpływ na PWV. Stwierdzili, że leczenie nadciśnienia tętniczego blokerami kanału wapniowego może zmniejszyć sztywność aorty w porównaniu z placebo, ale jakość dowodów była bardzo niska. Nie ma jednak żadnych badań klinicznych u biorców przeszczepu mających na celu ocenę, czy interwencje terapeutyczne zmniejszyłyby sztywność tętnic.

CNI pozostają podstawową klasą terapeutyczną stosowaną w przeszczepie nerki ze względu na ich skuteczność w zapobieganiu odrzucaniu i niższy koszt w porównaniu do alternatyw, takich jak belatacept. Jeśli antagoniści MR mogą złagodzić toksyczność naczyniową związaną z cyklosporyną, mogłoby to prowadzić do ponownego rozważenia roli cyklosporyny w transplantacji. Chociaż takrolimus jest bardziej skuteczny w zapobieganiu odrzucaniu, wiąże się ze zwiększonym ryzykiem cukrzycy de novo po transplantacji. W konsekwencji cyklosporyna może być szczególnie korzystna dla pacjentów z wysokim ryzykiem cukrzycy, takich jak osoby otyłe, ale z niskim do umiarkowanego ryzykiem immunologicznym.

Badanie EVATRAN rozpoczęło się w listopadzie 2021 roku, ostatni pacjent został włączony we wrześniu 2024 roku, a ostatnia obserwacja spodziewana jest 15 listopada 2025 roku.

Podsumowanie

Choroby układu krążenia stanowią główną przyczynę zgonów u pacjentów po przeszczepie nerki, a sztywność tętnic mierzona za pomocą szybkości fali tętna (PWV) jest kluczowym czynnikiem prognostycznym zdarzeń sercowo-naczyniowych w tej grupie. Mimo że PWV zmniejsza się w pierwszym roku po transplantacji, dane sugerują jej późniejszy wzrost, co może być związane z toksycznością naczyniową inhibitorów kalcyneuryny, szczególnie cyklosporyny. Mechanizmy tej toksyczności obejmują aktywację receptora mineralokortykoidowego w komórkach mięśni gładkich naczyń, co prowadzi do skurczu naczyń i zwiększenia oporu tętniczego. Badanie EVATRAN, prowadzone jako prospektywne, randomizowane badanie typu crossover, ma na celu ocenę wpływu eplerenonu, antagonisty receptora mineralokortykoidowego, na progresję sztywności tętnic u biorców przeszczepu nerki stosujących cyklosporynę. Do badania włączani są pacjenci powyżej 50 roku życia, co najmniej rok po transplantacji, z eGFR równym lub wyższym niż 30 mL/min/1,73 m² i skurczowym ciśnieniem krwi równym lub wyższym niż 110 mmHg. Głównym punktem końcowym jest zmiana PWV po 24 tygodniach leczenia eplerenonem w dawce 50 mg dziennie. Badanie zakłada włączenie 36 pacjentów i przewiduje wykrycie zmniejszenia PWV o 0,2 m/s. Wybór eplerenonu wynika z jego wyższej selektywności dla receptora mineralokortykoidowego w porównaniu do spironolaktonu, co zmniejsza ryzyko działań niepożądanych. Potencjalne ryzyko stosowania eplerenonu obejmuje hiperkaliemię i ostrą niewydolność nerek, jednak dotychczasowe dane sugerują jego bezpieczeństwo w tej populacji przy odpowiednim monitorowaniu. Jeśli badanie wykaże korzystny wpływ eplerenonu na sztywność tętnic, może to prowadzić do większego badania wieloośrodkowego i potencjalnie zmienić podejście terapeutyczne u pacjentów po przeszczepie nerki stosujących cyklosporynę, szczególnie u tych z wysokim ryzykiem cukrzycy potransplantacyjnej.