Eplerenon w walce z powikłaniami po preeklampsji – nowe badania

Czy mamy skuteczne narzędzie do walki z preeklampsją?

Badania na myszach wykazują, że eplerenon może poprawić funkcje naczyniowe po preeklampsji. Antagonista receptora mineralokortykoidowego wydaje się obiecującym narzędziem w redukcji długoterminowego ryzyka sercowo-naczyniowego u kobiet po przebytej preeklampsji – chorobie dotykającej 2-8% ciąż na świecie.

Preeklampsja to poważne powikłanie położnicze, którego patofizjologia wiąże się z niedokrwieniem i następczą reperfuzją łożyska. Prowadzi to do powstania środowiska hipoksycznego i uwolnienia czynników antyangiogennych oraz prozapalnych do krążenia matczynego. W efekcie dochodzi do ogólnoustrojowej dysfunkcji śródbłonka, która odpowiada za kliniczne objawy preeklampsji, takie jak nadciśnienie, skurcz naczyń i zmniejszona perfuzja narządów. Co istotne, dysfunkcja śródbłonka utrzymuje się po porodzie, zwiększając ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych zarówno u matki, jak i u dziecka.

Identyfikacja skutecznych metod leczenia preeklampsji i związanego z nią ryzyka sercowo-naczyniowego jest ograniczona przez niepełne zrozumienie patofizjologii choroby. Chociaż leki takie jak aspiryna wykazują obiecujące działanie w profilaktycznym łagodzeniu ryzyka, obecnie istnieją ograniczone terapie mogące zatrzymać postęp choroby. Jedynym “lekarstwem” na preeklampsję pozostaje poród, który jednak niesie ze sobą ryzyko powikłań dla dziecka, gdy jest przedwczesny.

Jakie mechanizmy wspierają ochronę serca i naczyń?

Naukowcy z Baker Department of Cardiometabolic Health na Uniwersytecie w Melbourne przeprowadzili badanie, w którym oceniali wpływ eplerenonu (EPL) – selektywnego antagonisty receptora mineralokortykoidowego (MR) – podawanego w okresie poporodowym na markery zdrowia sercowo-naczyniowego u myszy po ciąży powikłanej preeklampsją. Badali również efekty esomeprazolu (ESO) – inhibitora pompy protonowej, który w poprzednich badaniach wykazywał obiecujące działanie w leczeniu preeklampsji.

Antagoniści receptora mineralokortykoidowego, tacy jak eplerenon, zmniejszają fenotypy nadciśnieniowe i poprawiają wyniki sercowo-naczyniowe w niewydolności serca oraz innych chorobach serca i naczyń. EPL wykazuje działanie ochronne na serce i naczynia, w tym zmniejsza przebudowę ściany naczyń i stan zapalny serca oraz redukuje włóknienie i dysfunkcję – czyli cechy charakterystyczne dla poporodowej dysfunkcji sercowo-naczyniowej po preeklampsji.

Z kolei inhibitory pompy protonowej, takie jak esomeprazol, są powszechnie stosowane w leczeniu powikłań żołądkowo-jelitowych. Uważane są za bezpieczne w czasie ciąży, a pojawiające się dowody sugerują, że mogłyby być wykorzystane w leczeniu preeklampsji. W badaniach in vitro wykazano, że inhibitory pompy protonowej zmniejszają uwalnianie czynników antyangiogennych i prozapalnych z komórek i tkanek łożyska, a także obniżają ciśnienie krwi w modelach nadciśnienia ciążowego u szczurów i myszy.

W badaniu wykorzystano model preeklampsji indukowany podawaniem L-NAME (N(ω)-nitro-L-argininy metyloestru) – selektywnego inhibitora syntazy tlenku azotu, który powoduje ogólnoustrojowy skurcz naczyń poprzez zmniejszenie biodostępności tlenku azotu. Badacze potwierdzili, że podawanie L-NAME ciężarnym myszom wywołało fenotyp przypominający preeklampsję, z istotnie podwyższonym średnim ciśnieniem tętniczym w 17,5 dniu ciąży oraz znacząco zmniejszoną masą urodzeniową potomstwa.

“Nasze badanie koncentrowało się na ocenie potencjalnych interwencji terapeutycznych, które mogłyby złagodzić długoterminowe konsekwencje sercowo-naczyniowe preeklampsji” – piszą autorzy badania.

Myszy, które przebyły ciążę powikłaną preeklampsją, wykazywały zwiększony skurcz naczyń krwionośnych w odpowiedzi na fenylefrynę w 5. tygodniu po porodzie w porównaniu do myszy po prawidłowej ciąży. Co ciekawe, leczenie EPL (z lub bez ESO) znacząco zmniejszyło tę nadreaktywność naczyniową, przywracając ją do poziomów obserwowanych u myszy po prawidłowej ciąży. Do 10. tygodnia po porodzie funkcja naczyniowa uległa samoistnej poprawie we wszystkich grupach.

Warto zauważyć, że EPL zwiększał również zdolność naczyń do rozkurczu w 5. i 10. tygodniu po porodzie, mimo że sama preeklampsja nie wpłynęła na tę funkcję. Sugeruje to niezależną rolę sygnalizacji MR w ścianie naczyniowej, potencjalnie w komórkach śródbłonka. Jak podkreślają badacze, poprawa reaktywności naczyniowej pod wpływem EPL może zmniejszać ryzyko sercowo-naczyniowe.

Czy wyniki badań zmienią kliniczną praktykę?

Badacze podkreślają, że 5 i 10 tygodni po porodzie u myszy w tej grupie wiekowej odpowiada w przybliżeniu 5 i 10 latom po porodzie u ludzi. U kobiet po ciąży powikłanej preeklampsją istnieje 3-4-krotnie zwiększone ryzyko zawału serca i udaru mózgu już od 10 lat po porodzie, a poziom tego ryzyka utrzymuje się przez nawet 20 lat.

Czy wyniki te można przełożyć na praktykę kliniczną? Badacze zauważają, że nawet bez rozwoju jawnych poporodowych zmian sercowo-naczyniowych, takich jak podwyższone ciśnienie krwi, po preeklampsji występują adaptacje naczyniowe. “Choć model ten prawdopodobnie nie odtwarzał nasilenia choroby obserwowanego u ludzi, sugeruje on, że nawet niewielkie podwyższenie ciśnienia krwi podczas ciąży może zwiększać ryzyko chorób sercowo-naczyniowych przez całe życie, a EPL może to ryzyko łagodzić” – wskazują autorzy.

Co ciekawe, mimo zwiększonej reaktywności naczyniowej, nie zaobserwowano innych poporodowych wskaźników ryzyka sercowo-naczyniowego, takich jak podwyższone ciśnienie krwi, uszkodzenie serca i nerek czy zwiększone stężenie endoteliny-1 (ET-1) i białka C-reaktywnego (CRP) w krążeniu. Nie stwierdzono również zmian w ekspresji genów związanych z uszkodzeniem serca i nerek, ani oznak białkomoczu, w przeciwieństwie do doniesień o poporodowym białkomoczu u kobiet po preeklampsji. Sugeruje to, że szkodliwe skutki preeklampsji mogą wykraczać poza utrzymującą się dysfunkcję śródbłonka i obejmować predyspozycje genetyczne u ludzi.

Jakie znaczenie mają te wyniki dla praktyki klinicznej? EPL ma dobry profil bezpieczeństwa u młodszych kobiet, z bardzo niskim ryzykiem hiperkaliemii i bez wpływu na receptory steroidowe, w przeciwieństwie do innych antagonistów MR, takich jak spironolakton. Badanie sugeruje, że leki ukierunkowane na dysfunkcję śródbłonka i naczyń, w tym antagoniści MR, mogą zmniejszać poporodowe ryzyko sercowo-naczyniowe.

Autorzy podkreślają jednak potrzebę dalszych badań: “Pomimo stałego zainteresowania opracowywaniem metod leczenia preeklampsji, nadal istnieje pilna, niezaspokojona potrzeba interwencji skupiających się na zdrowiu sercowo-naczyniowym matek po porodzie.”

Badanie to otwiera nowe perspektywy w zakresie profilaktyki powikłań sercowo-naczyniowych u kobiet po przebytej preeklampsji. Żaden pojedynczy model zwierzęcy nie może całkowicie odtworzyć pełnego spektrum patofizjologii preeklampsji, dlatego obiecujące terapie powinny być walidowane w wielu modelach przedklinicznych przed przejściem do badań klinicznych. Niemniej jednak, wyniki te stanowią ważny krok w kierunku opracowania strategii zmniejszających długoterminowe ryzyko sercowo-naczyniowe związane z preeklampsją.

Podsumowanie

Badania przeprowadzone na Uniwersytecie w Melbourne wykazały, że eplerenon (EPL), selektywny antagonista receptora mineralokortykoidowego, może skutecznie poprawiać funkcje naczyniowe po preeklampsji. W badaniach na myszach stwierdzono, że lek znacząco zmniejsza nadreaktywność naczyniową oraz zwiększa zdolność naczyń do rozkurczu w okresie poporodowym. Efekty te utrzymywały się do 10 tygodnia po porodzie, co u ludzi odpowiada około 10 latom. Jest to szczególnie istotne, gdyż kobiety po preeklampsji mają 3-4 krotnie zwiększone ryzyko zawału serca i udaru mózgu w perspektywie 10-20 lat po porodzie. Eplerenon, który charakteryzuje się dobrym profilem bezpieczeństwa u młodych kobiet, może stanowić obiecującą opcję terapeutyczną w zapobieganiu długoterminowym powikłaniom sercowo-naczyniowym po preeklampsji.