Nowa generacja MRA w kontroli sercowo-naczyniowej – przełomowe badanie

Czy nowa generacja MRA rewolucjonizuje kontrolę sercowo-naczyniową?

Badanie przeprowadzone jako prospektywne badanie krzyżowe porównało efekty kliniczne esaxerenonu (nowej generacji antagonisty receptora mineralokortykoidowego) z eplerenonem u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca powikłaną nadciśnieniem tętniczym. W badaniu wzięło udział 66 japońskich pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do otrzymywania 2,5 mg esaxerenonu lub 50 mg eplerenonu przez 12 miesięcy, a następnie nastąpiła zamiana leków na kolejne 12 miesięcy.

Badana populacja składała się głównie z pacjentów z niewydolnością serca z zachowaną frakcją wyrzutową (HFpEF – 95% uczestników), niewydolnością serca z łagodnie obniżoną frakcją wyrzutową (HFmrEF – 2%) oraz niewydolnością serca z obniżoną frakcją wyrzutową (HFrEF – 3%). Około 72% pacjentów miało przewlekłą chorobę nerek w stadium G3a (45%) lub G3b (27%). Średni wiek badanych wynosił 72,3 ± 9,7 lat.

Głównym punktem końcowym badania było stężenie peptydu natriuretycznego typu B (BNP). Esaxerenone wykazał znacząco większą redukcję stężenia BNP w porównaniu z eplerenonem po 3, 6 i 12 miesiącach leczenia. W grupie esaxerenonu procentowa zmiana stężenia BNP po rozpoczęciu leczenia wynosiła -18,6% po 1 miesiącu, -13,9% po 3 miesiącach, -10,1% po 6 miesiącach i -12,7% po 12 miesiącach. W przeciwieństwie do tego, w grupie eplerenonu obserwowano wzrost stężenia BNP o 0,8% po 1 miesiącu, 35,0% po 3 miesiącach, 27,5% po 6 miesiącach i 15,7% po 12 miesiącach.

Esaxerenone wykazał również silniejszy efekt przeciwnadciśnieniowy niż eplerenon, co było statystycznie istotne we wszystkich punktach czasowych zarówno dla ciśnienia skurczowego, jak i rozkurczowego. Badacze sugerują, że może to wynikać z dłuższego okresu półtrwania esaxerenonu (18,6 ± 2,38 h) w porównaniu z eplerenonem (3,0 ± 0,7 h), a także z faktu, że badanie mierzyło ciśnienie domowe mierzone rano, a nie podczas wizyty lekarskiej, jak w badaniach fazy 3.

Jak wpływa esaxerenone na funkcje nerek i biomarkery?

W zakresie funkcji nerek, esaxerenone wykazał lepsze wyniki niż eplerenon. Stężenie kreatyniny w surowicy było istotnie niższe, a szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) wyższy w grupie esaxerenonu niż w grupie eplerenonu 1 miesiąc po rozpoczęciu leczenia. Co ważne, wskaźnik albumina/kreatynina w moczu (UACR) był znacząco niższy w grupie esaxerenonu niż w grupie eplerenonu po 3 i 6 miesiącach leczenia. W grupie esaxerenonu UACR zmniejszył się o 7,4% po 6 miesiącach, podczas gdy w grupie eplerenonu wzrósł o 107,1%.

Oba leki spowodowały wzrost aktywności reninowej osocza (PRA) i stężenia aldosteronu w osoczu (PAC), co sugeruje efektywną blokadę receptorów mineralokortykoidowych. Esaxerenone wykazał silniejszy efekt w niektórych punktach czasowych, co może wskazywać na skuteczniejszą blokadę receptora aldosteronu. PAC było znacząco wyższe w grupie esaxerenonu niż w grupie eplerenonu po 3 i 6 miesiącach leczenia, choć nie zaobserwowano istotnej różnicy po 12 miesiącach.

Badanie wykazało również interesujące wyniki dotyczące peptydu natriuretycznego przedsionków (ANP). W grupie esaxerenonu procentowa zmiana stężenia ANP po rozpoczęciu leczenia wynosiła 15,8% po 1 miesiącu, 17,1% po 3 miesiącach, 14,5% po 6 miesiącach i 35,7% po 12 miesiącach. W grupie eplerenonu obserwowano wzrost o 46,3% po 1 miesiącu, 60,9% po 3 miesiącach, 86,7% po 6 miesiącach i 79,3% po 12 miesiącach. Mimo że różnice między grupami nie były statystycznie istotne, badacze sugerują, że ANP może być silnie zaangażowany w efekt natriuretyczny MRA.

W zakresie biomarkerów nerkowych, kolagen IV w moczu był znacząco niższy w grupie esaxerenonu niż w grupie eplerenonu 6 i 12 miesięcy po rozpoczęciu leczenia, co może wskazywać na lepszą ochronę przed wczesną dysfunkcją filtracji kłębuszkowej. Nie zaobserwowano istotnych różnic między grupami dla β2-mikroglobuliny w moczu (U-β2MG) i wątrobowego białka wiążącego kwasy tłuszczowe w moczu (U-L-FABP).

Jakie są implikacje kliniczne i ograniczenia badania?

W zakresie bezpieczeństwa, jeden pacjent otrzymujący eplerenon przerwał leczenie z powodu ginekomastii. Jeden pacjent otrzymujący eplerenon miał zwiększoną dawkę diuretyku z powodu pogorszenia niewydolności serca. Nie odnotowano innych zdarzeń sercowo-naczyniowych ani przypadków przerwania leczenia z powodu dysfunkcji wątroby lub nerek.

Wyniki badania sugerują, że esaxerenone ma silniejszy efekt blokujący aldosteron niż eplerenon, co przekłada się na lepsze efekty przeciwnadciśnieniowe i korzystniejszy wpływ na funkcję nerek u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca i nadciśnieniem. Badacze uważają, że esaxerenone może być obiecującą opcją terapeutyczną, szczególnie dla pacjentów z HFpEF powikłaną nadciśnieniem, jako jeden z leków z grupy “fantastycznej czwórki” w leczeniu niewydolności serca.

Badacze porównują swoje wyniki z badaniem FINEARTS-HF dotyczącym finerenonu, innego niesteroidowego MRA, który wykazał znaczącą redukcję złożonego punktu końcowego obejmującego zdarzenia związane z pogorszeniem niewydolności serca i śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych w porównaniu z placebo u pacjentów z HFmrEF i HFpEF. Metaanaliza MRA wykazała, że steroidowe MRA zmniejszały śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizację z powodu niewydolności serca u pacjentów z HFrEF, podczas gdy niesteroidowe MRA były skuteczne w zmniejszaniu ryzyka u pacjentów z HFmrEF i HFpEF.

Ograniczeniem badania był jego niewielki rozmiar, przeprowadzenie w jednym ośrodku oraz brak okresu wymywania między fazami krzyżowymi. Ponadto, dawka esaxerenonu była ograniczona do 2,5 mg, a w czasie prowadzenia badania inhibitory SGLT2, które wykazały skuteczność zarówno w HFrEF, jak i HFpEF, nie były jeszcze zatwierdzone w Japonii, co ograniczyło ich stosowanie do zaledwie 12% pacjentów w badaniu.

Podsumowanie

W prospektywnym badaniu krzyżowym porównano efekty kliniczne esaxerenonu z eplerenonem u 66 japońskich pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca i nadciśnieniem tętniczym. Esaxerenon wykazał znaczącą przewagę nad eplerenonem w redukcji stężenia peptydu natriuretycznego typu B, osiągając spadek o 12,7% po 12 miesiącach, podczas gdy w grupie eplerenonu zaobserwowano wzrost o 15,7%. Nowy lek charakteryzował się również silniejszym działaniem przeciwnadciśnieniowym i korzystniejszym wpływem na funkcje nerek, co widoczne było w niższym stężeniu kreatyniny i wyższym współczynniku filtracji kłębuszkowej. Esaxerenon skuteczniej blokował receptor aldosteronu, co potwierdzają wyższe wartości aktywności reninowej osocza i stężenia aldosteronu. Badanie, mimo ograniczeń związanych z małą grupą badawczą i prowadzeniem w jednym ośrodku, sugeruje, że esaxerenon może być wartościową opcją terapeutyczną, szczególnie u pacjentów z niewydolnością serca z zachowaną frakcją wyrzutową i nadciśnieniem.